Informacije

16.5E: Rak i translacijska kontrola - Biologija

16.5E: Rak i translacijska kontrola - Biologija


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Rak može nastati translacijskim ili posttranslacijskim modifikacijama proteina.

Ciljevi učenja

  • Odredite kako translacijske ili posttranslacijske modifikacije mogu dovesti do raka

Ključne točke

  • Proteinske modifikacije od povećane translacije proteina do promjena u fosforilaciji proteina do alternativnih varijanti spoja proteina nalaze se u stanicama raka.
  • Ekspresija pogrešnog proteina dramatično mijenja funkciju stanica i doprinosi napredovanju raka.
  • Regulacija gena i funkcija gena pružaju naučnicima priliku da osmisle lijekove i terapije koje specifično ciljaju oboljele stanice ili iskorištavaju prekomjernu ekspresiju specifičnih proteina kao liječenje raka.

Ključni uslovi

  • ciljanu terapiju: vrsta lijeka koji blokira rast stanica raka interferirajući sa specifičnim ciljanim molekulima umjesto ometanjem stanica koje se brzo dijele
  • rak: bolest u kojoj ćelije tkiva prolaze kroz nekontrolisanu (i često brzu) proliferaciju
  • post-translacijske modifikacije: hemijska modifikacija proteina nakon njegovog prevođenja; jedan od kasnijih koraka u biosintezi proteina, a time i ekspresiji gena, za mnoge proteine

Rak i translacijska/posttranslacijska kontrola

Postoji mnogo primjera translacijskih ili posttranslacijskih modifikacija proteina koje nastaju kod raka. Pronađene su modifikacije u ćelijama raka od povećane translacije proteina do promjena u fosforilaciji proteina do alternativnih varijanti spoja proteina. Primjer kako ekspresija alternativnog oblika proteina može imati dramatično različite ishode vidi se u stanicama raka debelog crijeva. Protein c-Flip, protein uključen u posredovanje u putu ćelijske smrti, dolazi u dva oblika: dugom (c-FLIPL) i kratkom (c-FLIPS). Čini se da su oba oblika uključena u pokretanje kontroliranih mehanizama ćelijske smrti u normalnim stanicama. Međutim, u ćelijama raka debelog crijeva, ekspresija dugog oblika rezultira povećanim rastom stanica umjesto stanične smrti. Jasno je da ekspresija pogrešnog proteina dramatično mijenja funkciju stanica i doprinosi razvoju raka.

Novi lijekovi za borbu protiv raka: ciljana terapija

Naučnici koriste ono što je poznato o regulaciji ekspresije gena u bolesnim stanjima, uključujući rak, kako bi razvili nove načine za liječenje i prevenciju razvoja bolesti. Mnogi naučnici dizajniraju lekove na osnovu obrazaca ekspresije gena unutar pojedinačnih tumora. Ova ideja, da se terapija i lijekovi mogu prilagoditi pojedincu, dovela je do polja personalizirane medicine. Uz bolje razumijevanje regulacije gena i funkcije gena, lijekovi se mogu dizajnirati tako da ciljaju na bolesne stanice bez oštećenja zdravih stanica. Neki novi lijekovi, nazvani ciljane terapije, iskoristili su prekomjernu ekspresiju specifičnog proteina ili mutaciju gena za razvoj novog lijeka za liječenje bolesti. Jedan takav primjer je upotreba lijekova protiv EGF receptora za liječenje podskupine tumora raka dojke koji imaju vrlo visoke razine EGF proteina. Nesumnjivo će se razvijati ciljanije terapije kako naučnici budu saznavali više o tome kako promjene ekspresije gena mogu uzrokovati rak.


Rak može se opisati kao bolest izmijenjene ekspresije gena. Postoje mnogi proteini koji se uključuju ili isključuju (aktivacija gena ili utišavanje gena) koji dramatično mijenjaju ukupnu aktivnost ćelije. Gen koji nije normalno eksprimiran u toj ćeliji može se uključiti i eksprimirati na visokim razinama. Ovo može biti rezultat mutacije gena ili promjena na bilo kojem nivou regulacije gena (epigenetska, transkripcijska, post-transkripcijska, translacijska ili post-translacijska).

Promjene u epigenetskoj regulaciji, transkripciji, stabilnosti RNK, translaciji proteina i posttranslacijskoj kontroli mogu se otkriti kod raka. Iako se ove promjene ne događaju istovremeno u jednom karcinomu, promjene na svakom od ovih nivoa mogu se otkriti kada se posmatra rak na različitim mjestima kod različitih pojedinaca. Stoga se promjene u acetilaciji histona (epigenetska modifikacija koja dovodi do utišavanja gena), aktivacija faktora transkripcije fosforilacijom, povećana stabilnost RNK, povećana translacijska kontrola i modifikacija proteina mogu otkriti u nekom trenutku u različitim ćelijama raka. Naučnici rade na razumijevanju uobičajenih promjena koje dovode do određenih vrsta raka ili kako se modifikacija može iskoristiti za uništavanje tumorske stanice.


Colin C. C. Wu, Ph.D.

Istražujemo ulogu ribozoma u signalnim putevima odgovora na stres i regulaciji translacije u sistemima sisara. U tu svrhu razvili smo poboljšanu metodologiju profilisanja otiska ribosoma koja nam omogućava da pratimo i pozicije i in vivo funkcionalna stanja pojedinih ribozoma. Većina projekata u laboratoriji uključuje pristupe na nivou genoma visoke propusnosti, računske alate i biokemijske pristupe za definiranje molekularnih mehanizama ovih puteva in vivo. Naš dugoročni cilj ima za cilj da prikupi korisne uvide koji se mogu koristiti za usmjeravanje prevencije i liječenja ljudskih bolesti.

1) translaciona kontrola, 2) ribosom, 3) kontrola kvaliteta RNK, 4) biologija RNK, 5) sinteza proteina

Kontakt info

Naša laboratorija je široko zainteresirana za regulaciju translacije tokom ćelijskog stresa, posebno ribozoma, faktora povezanih s ribozomima i proteina koji se vezuju za RNK. Koristimo integrisani pristup, kombinovanu masenu spektrometriju, CRISPR ekrane, hemijsko sondiranje velike propusnosti, profilisanje ribosoma, biohemijske tehnike i računske alate da identifikujemo i karakterišemo nove faktore uključene u detekciju stresa i fino podešavanje translacionog izlaza.

Sinteza proteina je neophodna u svim ćelijama. Kao takav, treba održavati kontinuirani protok ribozoma duž mRNA kako bi se podržao zdrav proteom. Zastoj ribosoma se javlja u različitim stanjima ćelijskog stresa, uključujući nedostatak nutrijenata, hipoksiju i oksidativni stres. Za postizanje veće rezolucije u dinamici ribosoma u vivo, razvili smo poboljšanu metodologiju profiliranja otiska ribosoma koja otkriva ne samo položaje već i funkcionalna stanja pojedinačnih ribozoma u cijelom transkriptomu (Wu et al., Mol Cell 2019). Ako se ribosom koji je u zastoju ne može riješiti prije nego što ga sustigne ribosom koji je u zastoju, dolazi do sudara ribosoma. Nedavno smo otkrili da ribozomi koji se sudaraju služe kao platforma koja regrutuje faktore osjetljivosti na sudar i pokreće dva međusobno povezana, ali različita signalna puta – odgovor na ribotoksični stres i integrirani odgovor na stres – za regulaciju odluka o sudbini stanica (Wu et al., Cell 2020. ). Sada istražujemo molekularne mehanizme ovog procesa i njegove potencijalne implikacije na normalnu ćelijsku fiziologiju tokom razvoja i u okruženjima vezanim za bolesti kao što je rak. Osim toga, također tražimo kako je lokalna translacija povezana s raspadom RNK i reakcijama na stres ćelije.


MD Andersonova TRACTION platforma

Za stvaranje lijeka protiv raka obično su potrebne godine istraživanja i testiranja. Bolesnici od raka zaslužuju bolje.

TRACTION tim primenjuje sveobuhvatan pristup koji uključuje disruptivne tehnologije, najsavremenije modeliranje bolesti i poboljšanu analitiku podataka kako bi ubrzao tempo razvoja lekova i informisao kliničko prevođenje. TRACTION ujedinjuje profesionalce iskusne u industriji s vrlo uspješnim akademskim naučnicima koji formiraju međufunkcionalne timove koji svi rade prema jedinstvenom cilju – donoseći našim pacijentima nove, vrlo efikasne opcije. Ovi timovi su organizovani u tri grupe:

  • Discovery & Innovation: Korištenje naprednih tehnoloških platformi i analitike podataka za procjenu novih terapijskih koncepata i mogućnosti koje hrane naš cijev za otkrivanje lijekova
  • Ciljna biologija: Izvođenje fundamentalnih mehaničkih studija o terapijskim ciljevima kako bi se steklo duboko razumijevanje osnovne biologije kako bi se vodio razvoj od koncepta do klinike
  • Translacijska biologija: Podrška razvoju lijekova kroz najsavremenije modeliranje bolesti, in vivo farmakologije i sposobnosti razvoja biomarkera

TRACTION funkcioniše kao translaciono-istraživačko središte u MD Andersonu, promovišući odnose širom institucije u cilju podrške visoko inovativnoj nauci koja ima za cilj da odgovori na nezadovoljene kliničke potrebe. TRACTION takođe sarađuje sa biofarmaceutskim kompanijama kako bi izgradio smislenu saradnju koja je u skladu sa institucionalnim snagama i koja ima potencijal da donese efektne nove terapije pacijentima MD Anderson.

Kroz ovaj multidisciplinarni pristup, TRACTION podstiče timsku nauku koja obuhvata osnovne, translacione i kliničke naučne discipline, gde se stručnost MD Andersona koristi za pokretanje inovacija oko programa sa najboljom šansom da se katalizuje transformativni napredak.


Program prevencije i kontrole raka

Program prevencije i kontrole raka (CPC) je veza za istraživanja usmjerena na populacione nauke u Georgetown Lombardi. Njegova misija je da provede inovativna i upečatljiva populacijska istraživanja u translacijskom kontinuumu, od otkrića do intervencije do politike, kako bi se ublažio teret raka. Jedinstveni aspekt CPC programa je njegov kapacitet da brzo prevede nalaze kroz faze ovog kontinuuma unutar i preko svakog od naučnih ciljeva Programa.

CPC imenuje i punopravne i pridružene članove koji se bave prevencijom i kontrolom karcinoma u našem području kroz istraživanje fokusirano na faktore rizika i biomarkere, primarnu i sekundarnu prevenciju raka, te ishode liječenja raka i preživljavanja. Istraživanje u slivnom području je omogućeno putem istraživačkih lokacija u zajednici, uključujući Centar za brigu o grudima i Ured za zdravlje manjina i zdravstvene disparitete u zajednici koji se nalazi u jugoistočnom Washingtonu, DC. CPC također vodi razvoj novoosnovanog Ureda za globalno zdravlje centra za rak.

Članovi CPC programa fokusiraju se na tri specifična cilja:

  • Cilj 1: Faktori rizika od raka i biomarkeri. Istražujemo genomske, biološke i druge rizike povezane s pojavom raka i ranim otkrivanjem.
  • Cilj 2: Primarna i sekundarna prevencija raka. Razvijamo i implementiramo intervencije prevencije raka i skrining raka kako bismo informirali o praksi i politikama koje smanjuju opterećenje raka.
  • Cilj 3: Ishodi liječenja raka i preživljavanje. Sprovodimo klinička, translativna i politika relevantna istraživanja o načinima liječenja raka i promoviramo bolje preživljavanje.

Osim toga, međusektorske teme genetske/genomske osnove rizika od raka i odgovora (u saradnji sa Fisher Centrom) i opterećenja i dispariteta raka integrirane su u svaki od ciljeva.

CPC program je također dom centra za istraživanje duhana koji finansira FDA, aktivno doprinosi mnogim inicijativama širom centra za rak, uključujući preživljavanje od raka, i pruža vodstvo za liječenje i oporavak od pušenja u Univerzitetskoj bolnici MedStar Georgetown (STAR) i Programi za preživljavanje od raka. Naši edukativni napori se odvijaju na Univerzitetu Georgetown, uključujući programe diplomske obuke za master studije iz epidemiologije i biologije tumora. Osim toga, program organizira stipendijsku obuku iz oblasti kontrole raka i nauke o prevenciji.

Promoviranje saradnje

Kako bi pomogao programskoj nauci u svim aspektima kontrole i prevencije raka, CPC nudi članovima nekoliko mehanizama koji promoviraju saradnju unutar i širom centra za rak. Ovo uključuje Idea Lab za razmišljanje o konceptima istraživanja u ranoj fazi, sesije strategije istraživanja za rad u toku na tekućim studijama i planiranim budućim pravcima, i odeljak za simulirane studije za recenziju aplikacija za vanredne grantove/ugovore prije podnošenja agenciji. Molimo kontaktirajte rukovodstvo programa ako ste zainteresirani za organizirani sastanak. Vodstvo programa je također ključno u sazivanju grupa istraživačkih afiniteta oko žarišnih i novih područja populacijskih znanosti o raku, uključujući istraživanja o pružanju njege raka, translacijsku genomiku i proučavanje tereta raka među starijim odraslim osobama i dugoročno preživjelim od raka.


Kontrola translacije posredovana uORF-om: nedavno razjašnjeni mehanizmi i implikacije kod raka

Sinteza proteina je strogo regulirana, a njena disregulacija može doprinijeti patologiji raznih bolesti, uključujući rak. Povećana ili selektivna translacija mRNA može promovirati proliferaciju stanica raka, metastaze i širenje tumora. Translacijska kontrola je jedno od najvažnijih sredstava za ćelije da se brzo prilagode stresovima iz okoline. Adaptivno prevođenje uključuje različite alternativne mehanizme iniciranja prevođenja. Upstream otvoreni okviri čitanja (uORFs) služe kao glavni regulator translacione kontrole koja reaguje na stres. Budući da je nedavni napredak u omics tehnologijama, uključujući ribo-seq, proširio naše znanje o prevođenju, raspravljamo o novim mehanizmima za regulaciju translacije posredovane uORF-om i njegovom utjecaju na biologiju stanica raka. Bolje razumijevanje neregulirane translacijske kontrole uORF-a kod raka olakšalo bi razvoj novih strategija za terapiju raka.

AMPKAMP-aktivirana protein kinaza
C/EBPβCCAAT/pojačivač vezujući protein β
CUGBP1CUG ponavlja RNA vezujući protein 1
DDIT3Transkript izazvan oštećenjem DNK 3
eEF2Keukariotska kinaza faktora elongacije 2
EPHB1EPH receptor B1
HIF-1αfaktor 1α izazvan hipoksijom
GADD3zaustavljanje rasta i protein izazvan oštećenjem DNK
GCN2opšta kontrola koja nije pod pritiskom 2
HRIhemom regulirana eIF2α kinaza
LAPprotein aktivator transkripcije obogaćen jetrom
LIPtranskripcijski inhibitorni protein obogaćen jetrom
MAPKprotein kinaza aktivirana mitogenom
MEHMOMentalna retardacija, epileptički napadi, hipogenitalizam, mikrocefalija i pretilost
MNKMAPK-interagirajuće kinaze
mTORC1/2sisarski cilj kompleksa rapamicina 1/2
ODC1ornitin dekarboksilaza 1
PERKprotein kinaza R-slična endoplazmatska retikulum kinaza
PI3Kfosfoinozitid 3-kinaza
PKRRNK zavisna protein kinaza PKR
PTP4AProtein tirozin fosfataza tip IV A
SBDSProtein Shwachman-Bodian-Diamond sindroma
VEGFAfaktor rasta vaskularnog endotela A
YTHYT521-B homologija

Priznanja

Ovaj rad je podržao Institut biomedicinskih nauka, Academia Sinica, Tajvan, grant IBMS-CRC107-P03.


SELEKTIVNE ONKOGENE PREDNOSTI DEREGULIRANOG PREVODA

Proliferacija i apoptoza

Veliki broj istraživanja je pokazao translacionu regulaciju antiapoptotičkih faktora, ciklina i ciklin zavisnih kinaza (Sonenberg 1994 Silvera et al. 2010 Ruggero 2013 Teng et al. 2013 de la Parra et al. 2017). Iako je uloga translacije u ćelijskoj proliferaciji i preživljavanju istorijski bila u fokusu većine istraživanja u ovoj oblasti, druga obeležja raka su takođe regulisana na nivou translacije, kao što je prikazano u nastavku (Slika 2).

Angiogeneza

Angiogeneza tumora je kontinuirani proces kontinuiranog remodeliranja kako bi se prilagodio rast tumora i promovira se raznim translacijskim mehanizmima. mRNA koje kodiraju dva glavna regulatora angiogeneze, VEGFA i HIF1α, prevedene su putem raznih mehanizama koji osiguravaju sposobnost ćelija raka da se prilagode hipoksiji. Dakle, prijevod od VEGFA i HIF1α mRNA se mogu promovirati i mehanizmima zavisnim i neovisnim o kapi, korištenjem IRES-a, uORF-a i eventualno drugih nekanonskih regulatornih elemenata (Lang et al. 2002 Braunstein et al. 2007 Bastide et al. 2008 Arcondeguy et al. 2013. ). Iako je njihov prevod povezan sa povećanom ekspresijom eIF4E u ljudskim tumorima (Nathan et al. 1997 Scott et al. 1998 Dodd et al. 2015), složena translacijska regulacija VEGFA i HIF1α mRNA omogućava da se njihov prevod održi čak i u dubokoj hipoksiji i nedostatku nutrijenata. Zanimljivo je da se HIF1α vezuje za EIF4E promotor da promoviše njegovu transkripciju, sugerirajući mogućnost da bi se odgovor na hipoksiju mogao prebaciti sa početnog mehanizma nezavisnog od kapa na mehanizam zavisan od kapa (Yi et al. 2013).

Stress Responses

Osim hipoksije, ćelije raka moraju modulirati translaciju suočene s nizom drugih stresova (Young i Wek 2016 Robichaud i Sonenberg 2017). Zanimljivo je da odgovori na različite stresore dijele zajedničke regulatorne mehanizme. Dakle, do 49% transkriptoma, i u suštini sve mRNK prevedene u uslovima stresa, regulisano je fosforilacijom eIF2α, jer je prijavljeno da uključuju uORF. Ove mRNA nesrazmjerno kodiraju proteine ​​uključene u puteve koji omogućavaju ćelijama raka da se prilagode svom okruženju (Calvo et al. 2009 Andreev et al. 2015 Young and Wek 2016 Wek 2018). Nadalje, IRESs, metilacija mRNA i različiti nekanonski mehanizmi inicijacije translacije održavaju sintezu proteina suočeni s različitim stresovima koji inhibiraju translaciju zavisnu od kapa (Meyer et al. 2015 Zhou et al. 2015a Lacerda et al. 2017 Robichaud i Sonenberg 2017). Nije dobro shvaćeno kako se specifične podskupine mRNA selektivno prevode kao odgovor na svaki stres. Drugo pitanje koje zahtijeva dalje istraživanje odnosi se na činjenicu da inhibicija opće translacije povezane s fosforilacijom eIF2α, ako je uporna, na kraju uzrokuje smrt stanice (Young i Wek 2016 Robichaud i Sonenberg 2017). Ćelije raka mogu djelomično izbjeći apoptozu zbog činjenice da fosforilacija eIF2α promovira translaciju faktora koji promovišu njegovu defosforilaciju, što rezultira povratnom inhibicijskom petljom (Andreev et al. 2015).

Nove onkogene prednosti dereguliranog prevođenja

Uzimajući u obzir da je većina smrti od raka uzrokovana metastatskom diseminacijom, ključni koncept u nastajanju je sposobnost ćelija raka da dereguliraju translaciju prometastatičkih faktora kao što su matriks metaloproteaze, integrini, faktori transkripcije uključeni u EMT i GTPaze uključene u migraciju (Silvera et al. 2009 Nasr i drugi 2013 Fujimura i drugi 2015 Pinzaglia i drugi 2015 Robichaud i drugi 2015). Važnost translacije specifičnog za ćelije raka u održavanju ćelijske energetske ravnoteže takođe postaje jasnija, jer se energetski status i sinteza proteina regulišu recipročno kako bi se postigla ravnoteža (Proud 2006 Morita et al. 2013 Gandin et al. 2016 Miluzio et al. 2016 Robichaud i Sonenberg 2017). Osim toga, nedavno je otkrivena interakcija između translacije i reaktivnih vrsta kisika (ROS) u stanicama raka. Stoga su komponente translacije posebno osjetljive na oksidaciju cisteina od strane ROS (Chio et al. 2016), dok mRNA koje kodiraju ključne antioksidativne proteine ​​posjeduju motiv koji se naziva citozinom obogaćen regulator translacije (CERT) koji daje regulaciju translacije kao odgovor na povećan nivo ekspresije eIF4E (Truitt et al. 2015). Konačno, deregulirana translacija također može promovirati ekspresiju proteina uključenih u popravku DNK, kao što je BRCA1, čime se omogućava bijeg od onkogenom izazvanog starenja i otpornost na agense koji oštećuju DNK (Badura et al. 2012 Avdulov et al. 2015 Musa et al. 2016). Sinteza proteina stoga predstavlja ključno sredstvo za ćelije raka da poremete niz procesa važnih za sve korake tumorske biologije.


Svezak 184. Napredak u materijalima izazvanim agregacijom emisija u biosenzivanju i slikanju za biomedicinske primjene

Napredak u materijalima indukovane agregacijom emisija u biosenzivanju i slikanju za biomedicinske aplikacije, tom 184 naglašava mnoge aspekte AIE materijala koji mogu pomoći budućim istraživačima, istraživačima, studentima i zainteresovanim stranama da s lakoćom izvode istraživanja. Knjiga pokriva širok spektar tema koje trenutno nisu dostupne u jednom tomu, uključujući senzaciju unutarćelijskog pH, temperature i viskoziteta, snimanje stanične membrane, citosola, lizosoma, mitohondrija, jezgra, DNK, RNK, proteinskih vlakana, raka, pa čak i lijekova dostava, bakterije, gljivice, virusi i još mnogo toga.

U djelovanju fotofizičkog fenomena emisije izazvane agregacijom (AIE), neemisioni organski/anorganski materijali su inducirani da emituju svjetlost stvaranjem agregata. Fenomen AIE pojavio se kao štap moderne nauke za pretvaranje materijala za gašenje uzrokovano agregacijom (ACQ) u AIE materijal za širok spektar biomedicinskih primjena, na primjer biosensing, bioimaging i lokalizacija molekula kako bi se bolje razumjeli mehanizmi.


Radiobiologija i radioterapija

Program radiobiologije i radioterapije u Centru za rak na Yaleu sastoji se od široko zasnovanog, višestrukog istraživačkog rada u radioterapiji, biologiji zračenja, radiološkoj fizici i srodnim područjima biologije tumora, uključujući veliki napor u oštećenju i popravci DNK. Njegov dugoročni cilj je poboljšati liječenje raka općenito, a posebno efikasnost terapije zračenjem. Neke od ključnih tema uključuju studije kancerogeneze, genetske nestabilnosti i kontrole rasta stanica, rasvjetljavanje puteva popravke DNK, istraživanje hipoksije tumora i utjecaja hipoksije na terapiju raka, pretklinički razvoj radijacijskih senzibilizatora i inhibitora popravke DNK, uključujući kombinaciju inhibitora popravke DNK s imunološkim molekularne korelacije terapije s ishodima u zdravstvenim uslugama radijacijske terapije i istraživanja dispariteta u dizajnu radijacijske onkologije i provođenju kliničkih ispitivanja relevantnih za radijacijsku onkologiju i poboljšanja dozimetrije zračenja, snimanja i isporuke.

Voditelji programa su dr. Joseph Contessa i dr. Megan King.


Ciljevi programa radiobiologije i radioterapije su:
1. Razjasniti puteve biologije raka koji utiču na terapiju zračenjem.
2. Sprovesti inovativna klinička i translaciona istraživanja za poboljšanje terapije zračenjem