Informacije

Zašto onkogeni pokazuju genetsku dominaciju?

Zašto onkogeni pokazuju genetsku dominaciju?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Kao što znamo da gen za suzbijanje tumora izaziva rak samo kada su oba alela recesivne prirode. Ali u slučaju onkogena ako je samo jedan alel dominantan može uzrokovati rak. Zašto u slučaju da onkogeni postanu uzrok raka, oba alela nisu ' t recesivno?


Supresor tumora je esencijalni gen koji reguliše ćelijski ciklus na različitim kontrolnim tačkama. Ako se jedan alel izgubi zbog mutacije, funkciju drugog gena može izvršiti drugi alel (Moglo bi doći do manje ekspresije tog gena zbog smanjenja broja kopija, ali nije potrebno u svim slučajevima- slučajevima gdje postoji su povratne kontrole).

Onkogen je gen koji potiče diobu stanica. Različite vrste mutacija će imati različite efekte.

  • Mutacija koja dovodi do gubitka/smanjenja funkcije: Ništa se neće dogoditi osim ako su zahvaćena oba alela.
  • Mutacija koja dovodi do hiperaktivnosti: U ovom slučaju jedan loš alel će uvijek ostati aktivan što dovodi do nekontrolirane stimulacije rasta.

Dakle, radi se o drugom tipu mutacije na koji mislite kao u slučaju Ras. Imajte na umu da će svaka mutacija koja dovodi do stvaranja toksičnog ili hiperaktivnog proteina (odmetnički alel) pokazati genetsku dominaciju. Pogledajte i slučaj Huntingtonove bolesti.


Tom 3

Uvod

The Abl gen kodira nereceptorsku tirozin kinazu koja se čuva kroz evoluciju. Abl otkriven je zbog svog identiteta s onkogenom virusa Abelson mišje leukemije (A-MuLV), koji kodira Gag-Abl fuzijski protein koji pokreće razvoj limfoma. Onkogeni potencijal Abl se također aktivira kod humane kronične mijelogene leukemije (CML) kroz formiranje BCR-ABL fuzijskog proteina putem kromosomske translokacije. Onkogena funkcija Gag-Abl i BCR-ABL zahtijeva aktivnost Abl tirozin kinaze. To najbolje pokazuje klinički uspjeh u liječenju CML inhibitorima Abl kinaze, odnosno imatinibom i dasatinibom [1]. Konstitutivno aktivirana BCR-ABL tirozin kinaza se nalazi isključivo u citoplazmi transformiranih ćelija gdje stimulira veliki broj signalnih puteva reguliranih tirozin kinazom. Nasuprot tome, aktivnost Abl kinaze divljeg tipa je strogo regulirana, ona se kreće između citoplazmatskog i nuklearnog odjeljka, a njena prekomjerna proizvodnja ne dovodi do transformacije stanice. Sisar Abl gen se eksprimira u svim ispitivanim tipovima ćelija, uključujući embrionalne matične ćelije i zrele sperme. Inaktivacija Abl gen kod miševa uzrokuje neonatalnu smrtnost i niz fenotipa niske penetracije, uključujući limfopeniju, osteoporozu, defekte splenocita u odgovoru na bakterijski lipopolisakarid i otpornost na retinopatiju izazvanu hiperoksijom. Genomi sisara sadrže Abl srodni gen (Arg). The Arg nokaut miševi su zdravi i plodni. Međutim, dvostruki nokaut od Abl i Arg uzrokuje ranu embrionalnu smrtnost. Dakle, Abl i Arg imaju suvišne funkcije tijekom ranog embrionalnog razvoja, dok Abl također ima jedinstvene funkcije koje se ne mogu kompenzirati Arg. Ovo poglavlje fokusira se na signalne funkcije Abl tirozin kinaze sisavaca, s naglaskom na ulozi nuklearnog Abl u staničnoj reakciji na genotoksični stres.


CISN sažetak: Onkogeni, geni supresori tumora i Geni za popravku DNK

Ovo je mnogo informacija koje treba razumjeti, tako da imamo kratak sažetak za one koji samo žele zapamtiti osnove.

Za one koji žele znati više - ponovno pročitajte odjeljak, odštampajte cijeli odjeljak, možda čak i vodite bilješke kako biste lakše zapamtili podatke, ako vam je to važno. Uvijek pomaže imati prijatelje za učenje, praviti pauze i zapamtiti da ne morate zapamtiti sav materijal. Ovdje je da vam pomogne kada trebate razumjeti nešto konkretno.


PUT PHOSPHATIDYLINOSITOL 3 KINASE (PI3K)

PI3K signalizacija utječe na rast stanica, preživljavanje, metabolizam i metastaze. PI3K se aktivira faktorima rasta i signalima iz ekstracelularnog matriksa (Dillon et al. 2007b). Promjene u uzvodnim komponentama PI3K puta, kao što su receptorske tirozin kinaze, i nizvodnim komponentama kao što je AKT česte su kod karcinoma dojke. PTEN tumor supresor antagonizira PI3K put. Gubitak funkcije PTEN i aktiviranje mutacija u ili amplifikacija gena koji kodira PIK3 katalitičku podjedinicu (PIK3CA) su uobičajene.

Porodice Akt (PKB) serin kinaze 𠅊KT1, AKT2 i AKT3 — su nizvodne molekule na putu PI3K. Oni su uključeni u brojne ćelijske procese, uključujući kontrolu ćelijske proliferacije, preživljavanja ćelija i metabolizma (Dillon et al. 2007b). Direktni dokazi koji podržavaju ulogu AKT1 u progresiji tumora dojke došli su iz studija korištenjem transgenih miševa koji su izražavali različite aktivirane oblike AKT1. Njihova ekspresija u epitelu dojke, iako nije sposobna da izazove tumore dojke, rezultirala je dubokim defektom involucije (Ackler et al. 2002 Dillon et al. 2009 Hutchinson et al. 2004). Međutim, koekspresija aktiviranog AKT1 mutanta (AKT1-DD) s aktiviranim ErbB2 mutantom (NDL) ili PI3K neispravnim srednjim T onkogenom rezultirala je smanjenjem latencije tumora u ovim tumorskim modelima (Dillon et al. 2009 Hutchinson et al. 2004) . Koekspresija AKT1 smanjila je plućne metastaze, međutim, kod životinja koje nose tumor u MMTV ErbB2 modelu (Dillon et al. 2009 Hutchinson et al. 2004). Suprotno tome, delecija AKT1 zametne linije značajno je smanjila formiranje tumora dojke u ovom ErbB2 mišjem modelu raka dojke kod ljudi (Ju et al. 2007 Maroulakou et al. 2007). Brisanje zametnih linija AKT2 ubrzalo je indukciju tumora dojke u ovim modelima tumora ErbB2 (Maroulakou et al. 2007), dok je ekspresija aktiviranog AKT2 u epitelu dojke imala mali utjecaj na indukciju tumora, ali je dramatično povećala tumorske metastaze (Dillon et al. 2009). Pojačani metastatski fenotipovi koji su uočeni u različitim AKT modelima nedavno su povezani sa AKT posredovanom supresijom miR 200 mikro-RNA, koja potiskuje epitelnu –mezenhimsku tranziciju u epitelnim ćelijama (Iliopoulos et al. 2009). Izbacivanjem druge kinaze na ovom putu —srinska kinaza povezana sa Snf1 Hunk — prekida metastatski fenotip u modelu tumora miša ErbB2 (Wertheim et al. 2009). Onkogena aktivacija različitih serin kinaza može stoga imati različite učinke na indukcijsku i metastatsku fazu razvoja tumora dojke.

Nedavne studije također su ispitale utjecaj poremećaja PTEN-a specifičnog za dojke. Uslovna ablacija PTEN-a u epitelu dojke ovih MMTV/aktiviranih ErbB2 ili ErbB2 KI sojeva dramatično je ubrzala progresiju tumora dojke (Dourdin et al. 2008 Schade et al. 2009). Profiliranje ekspresije gena tumora ErbB2 s nedostatkom PTEN-a dalje je pokazalo da su stekli mnoge istaknute transkripcijske značajke podtipa bazalnog karcinoma dojke (Dourdin et al. 2008). Čini se da inaktivacija ključnog tumorskog supresorskog puta utječe na podtip raka dojke.


Opis

Napisali međunarodno priznati stručnjaci, Genetika raka pruža najnovije informacije i uvid u genetsku osnovu raka i mehanizme uključene u invaziju raka i njegovo sekundarno širenje. Ovaj svezak predstavlja deregulaciju staničnog ciklusa u razvoju tumora i integrira funkciju gena za suzbijanje tumora, onkogena i gena povezanih s metastazama u patogenezi i progresiji raka. Genetika raka bit će korisna svim diplomiranim studentima, kliničarima i istraživačima koji rade u područjima biologije raka, genetike i molekularne biologije.

Napisano od strane međunarodno priznatih stručnjaka, Genetika raka pruža najnovije informacije i uvid u genetsku osnovu raka i mehanizme uključene u invaziju raka i njegovo sekundarno širenje. Ovaj svezak predstavlja deregulaciju staničnog ciklusa u razvoju tumora i integrira funkciju gena za suzbijanje tumora, onkogena i gena povezanih s metastazama u patogenezi i progresiji raka. Genetika raka bit će korisna svim diplomiranim studentima, kliničarima i istraživačima koji rade u područjima biologije raka, genetike i molekularne biologije.


TE su povezane sa preuređivanjem genoma i jedinstvenim karakteristikama hromozoma

Transpozicija predstavlja snažan mehanizam širenja genoma koji se s vremenom suzbija uklanjanjem DNK brisanjem. Ravnoteža između ova dva procesa glavni je pokretač u evoluciji veličine genoma kod eukariota [21, 50, 51]. Nekoliko studija je pokazalo uticaj i opseg ovog mešanja i ciklusa genomskog sadržaja na evoluciju biljnih i životinjskih genoma [52,53,54,55]. Budući da je umetanje i uklanjanje TE često neprecizno, ovi procesi mogu indirektno utjecati na okolne sekvence domaćina. Neki od ovih događaja se dešavaju na dovoljno visokoj frekvenciji da dovedu do ogromnih količina dupliciranja i preslagivanja sekvenci domaćina, uključujući gene i regulatorne sekvence. Na primjer, jedna grupa DNK transpozona (MULE) odgovorna je za hvatanje i preslagivanje

1.000 fragmenata gena u genomu riže [56]. Takve studije dovele su do zaključka da je brzina transponovanja TE, koja je dijelom pod kontrolom domaćina, važan pokretač evolucije genoma [57,58,59].

Osim preuređivanja induciranih kao nusprodukt transpozicije, TE mogu promovirati genomske strukturne varijacije dugo nakon što izgube sposobnost mobilizacije [60]. Konkretno, događaji rekombinacije mogu se dogoditi između visoko homolognih regija raspršenih povezanim TE na udaljenim genomskim položajima i rezultirati velikim brisanjem, duplikacijama i inverzijama [59, 61,62,63] (slika 2). TE također pružaju regije mikrohomologije koje predisponiraju promjenu šablona tokom popravljanja grešaka replikacije koje vode do drugog izvora strukturnih varijanti [64]. Ovi mehanizmi koji nisu zasnovani na transpoziciji za TE-indukovane ili TE-omogućene strukturne varijacije su značajno doprineli evoluciji genoma. Ovi procesi također mogu otežati identifikaciju aktivno transponiranih elemenata u populacijskim studijama koje zaključuju o postojanju aktivnih elemenata otkrivanjem nereferentnih umetaka.

TE takođe doprinose specijalizovanim karakteristikama hromozoma. Intrigantan primjer je in Drosophila, gdje retrotranspozoni slični LINE formiraju i održavaju telomere kao zamjenu za enzim telomeraze koji je izgubljen tokom evolucije diptera [65]. Ovaj događaj pripitomljavanja mogao bi se promatrati kao ponavljanje onoga što se moglo dogoditi mnogo ranije u eukariotskoj evoluciji kako bi se riješio 'krajnji problem' nastao linearizacijom kromosoma. Zaista, smatra se da komponenta obrnute transkriptaze telomeraze potječe iz drevne loze retroelemenata [66, 67]. TE sekvence i udomaćeni geni transpozaze takođe igraju strukturnu ulogu u centromerama [68,69,70].


Onkogeni

Onkogen je gen koji ima potencijal da izazove rak. U tumorskim ćelijama, one su mutirane ili eksprimirane na visokim nivoima. Većina normalnih ćelija prolazi kroz programirani oblik brze ćelijske smrti (apoptoza) kada se promijene kritične funkcije.

Onkogeni

  1. 1. ONKOGENI - Vishakha Upadhyay
  2. 2. • Onkogeni proizvode proteine ​​koji imaju sposobnost stimuliranja rasta i proliferacije. • Onkogeni su izvedeni iz protoonkogena koji su geni koji kodiraju proteine ​​koji imaju funkciju u normalnim ćelijama. • Oni su dominantne ili mutacije za “dobitak funkcije”. • Oni mogu dovesti do genetske nestabilnosti, sprječavajući ćeliju da postane žrtva apoptoze ili promiču metastaze. • U različitim vrstama tumora aktiviraju se različiti onkogeni, što odražava varijacije u signalnim putevima koji djeluju na različitim tipovima ćelija. Onkogeni
  3. 3. • Aktivnost normalnog proteina regulira druga tirozin kinaza koja fosforilira src na T-527 (p-527 src je neaktivan). • v-src ima brisanje u 18 aa na C-T koji uključuje T-527. • Stoga, v-src ili odgovarajući ćelijski mutanti (c-src) imaju konstitutivnu aktivnost tirozin kinaze, stoga nereguliran rast i proliferaciju stanica. • Svi onkogeni su pronađeni u genima/proteinima ekvivalentnim normalnim ćelijama i nazivaju se „protoonkogeni“. • Prvi put otkriven kroz sposobnost virusa Rous sarkoma (RSV) da uzrokuje rak kod pilića. • Mutantne studije RSV: gen src uzrokuje rak! • Transfekcija ćelija srcem ili drugim onkogenima. npr. ras ili jun dovodi do neoplastične transformacije. • “Postoji normalni ćelijski ekvivalent ovog takozvanog “onkogena” i on kodira protein koji je povezan sa aktivnošću tirozin kinaze, koji je stimulisao rast i proliferaciju putem fosforilacije proteina u putevima transdukcije signala”. Otkriće onkogena
  4. 4. • Faktori rasta - rijetki, ali primjer je sis koji kodira mutirani PDGF (faktor rasta izveden iz trombocita) • aberantno auto stimulira proliferaciju ćelija koje sadrže PDGF receptore. • Sis je prisutan u karcinomu koji uzrokuje virus Sarkoma simijana povezan sa nekoliko vrsta raka. npr. erb b je mutirani oblik receptora epidermalnog faktora rasta. Ovaj receptor funkcioniše kao tirozin protein kinaza (CT proteina) koja se nalazi na citoplamičkoj strani membrane sa regijom za vezivanje liganda (NT proteina) okrenutom prema spoljašnjosti ćelije. U erb b receptorskom proteinu nedostaje N-terminalni domen za vezivanje liganda na spoljašnjoj površini ćelije i C-terminalna tirozin protein kinaza je u trajno uključenom stanju. Onkoproteini
  5. 5. Tačkasta mutacija mijenja normalni RTK u onaj koji dimerizira i konstitutivno se aktivira čak i u odsutnosti liganda. Jedna mutacija u jednoj točki pretvara normalni Her2 receptor u novi onkoprotein- neuroblastom
  6. 6. • Intracelularni pretvarači, npr. ras (mutantni oblik GTPaze unutrašnje površine ćelije), čija funkcija aktivira niz drugih regulatornih faktora uključujući još jedan onkogen nazvan raf (protein kinaza) koji rade zajedno na regulaciji proliferacije ćelije putem MAP-a Put kinaze koji aktivira faktore transkripcije protoonkogen = ras Onkogen = mutirani ras Uvijek aktiviran Uvijek stimulira proliferaciju
  7. 7. položaj aminokiselina Ras gen 12 59 61 Tumor c-ras (H, K, N) Gly Ala Gln normalne ćelije H-ras Gly Ala Leu karcinom pluća Val Ala Gln karcinom mjehura K-ras Cys Ala Gln karcinom pluća Arg Ala Gln karcinom pluća Val Ala Gln karcinom debelog crijeva N-ras Gly Ala Lys neuroblastom Gly Ala Arg karcinom pluća Virus sarkoma miševa H-ras Arg Thr Gln Harvey soj K-ras Ser Thr Gln Kirsten Zamene aminokiselina u proteinima porodice Ras (inaktivira GTPazu)
  8. 8. • Faktori nuklearne transkripcije poput myc. Myc protein je ključni faktor uključen u aktivaciju transkripcije gena u ćelijama koje prelaze iz stanja neproliferacije. Stimulira transkripciju gena koji potiču progresiju kroz G1 fazu staničnog ciklusa i prijelaz G1 u S Ako se ekspresija gena myc blokira upotrebom oligonukleotida protiv osjeta, progresija staničnog ciklusa se zaustavlja. Prekomjerna ekspresija c-myc je karakteristična za mnoge vrste raka. Do konverzije protokogencogena c Myc može doći putem različitih mehanizama, poput translokacije pod konstitutivnim aktivnim promotorom. • Onkogeni koji kodiraju proizvode koji utječu na apoptozu Apoptoza je proces distrukcije stanica raka. Nemogućnost nastavljanja apoptoze može rezultirati tumorom, na primjer, protokogenom Bcl2
  9. 9. Mehanizmi aktivacije proto-onkogena proto-onkogen-> g onkogen
  10. 10. Hiperaktivacija Myc -a
  11. 11. HROMOSOMSKI PREMJEŠTAJ ILI TRANSLOKACIJE Neoplazma Translokacija Protoonkogen Burkitov limfom t(814) 80% slučajeva c-myc1 t(822) 15% slučajeva t(28) 5% slučajeva Hronični mijelogeni) t(92-92% t) slučajeva bcr-abl2 leukemija Akutna limfocitna t (922) 10-15% slučajeva bcr-abl2 Leukemija 1c-myc se translocira u IgG lokus, što rezultira njegovom aktiviranom ekspresijom nastaje 2bcr-abl fuzijski protein, što rezultira konstitutivno aktivna abl kinaza
  12. 12. AMPLIKACIJA GENA Onkogena Amplifikacija Izvor tumora c-myc

20-kratna leukemija i karcinom pluća N-myc 5-1000-kratni neuroblastom retinoblastom L-myc 10-20-kratni sitnoćelijski karcinom pluća c-abl

5-struka kronična mijeloidna leukemija c-myb 5-10-struka akutna mijeloična leukemija karcinom debelog crijeva c-erbB


Biti onkogen ili supresor tumora? Odgovor leži u dozi p27

Poznato je da je inhibitor p27 kip1 (CDK) zavisne od ciklin-zavisne kinaze (CDK) (CDKN1B) tumorski supresor, međutim, može djelovati i kao onkogen unutar citoplazme utječući na pokretljivost stanica i metastaze. Ova aktivnost je otkrivena kada su inhibitorne domene pK27 i inhibitor vezivanja ciklina mutirale, što je rezultiralo nemogućnošću da se p27 veže za cikline i CDK da utječu na stanični ciklus. Ipak, mehanizam onkogenog djelovanja p27 i jaka povezanost između njegove ekspresije i mortaliteta pacijenata ostaje nepoznat. Najkritičnije je da nije jasno podržava li p27 ili blokira metastaze.

Kao tumor supresor, p27 se pokazao kao haplonedovoljan, pri čemu je gubitak samo jednog alela dovoljan da izazove tumorigenezu. Međutim, literatura o onkogenoj ulozi p27 je nedosljedna.

Povijesno gledano, osnovni princip patofiziologije bolesti je da se obično smatra da veće doze lošeg stimulansa nanose veću štetu. Međutim, to nije nužno uvijek istina. Nemonotonske krivulje doza-odgovor, što znači nelinearnu interakciju doza-odgovor, široko se primjećuje u biologiji, posebno u studijama koje uključuju odgovore na hormone i hemikalije koje ometaju rad endokrinog sistema. U tim slučajevima, oblik krivulje se mijenja s povećanjem doze. Može li se ovo odnositi i na p27 u kontekstu raka? Dr. Kemp (Odjel za ljudsku biologiju) i njegovi saradnici na Državnom univerzitetu New Mexico vjeruju da je tako. Oni pretpostavljaju da nema monotonične funkcije p27 zbog svoje uloge u migraciji stanica, te sugeriraju da bi i migracija stanica i invazija mogle biti aktivne pri srednjoj dozi p27. Rezultati njihovog istraživanja nedavno su objavljeni u časopisu Cancer Informatics.

Da bi to učinili, obratili su se in vivo model, te analizirali ekspresiju gena na razini mRNA u kemijski induciranim mišićnim papilomom pločastih stanica izvedenim iz p27 nulte vrijednosti (odgovara niskoj dozi), heterozigotnim (odgovara srednjoj dozi) i divljem tipu (odgovara visokim dozama) za snimanje potencijalnih nemonotoničnih učinaka. Ovi transkriptomski odgovori dodatno su okarakterizirani upotrebom nove informatičke metode za analizu funkcionalnih puteva.

Postojeći pristupi analizi puteva su ograničeni u svojim sposobnostima da odrede zavisnost između odgovora puta i doze. Kako bi prevazišli ova ograničenja, autori su osmislili novu metodu pod nazivom analiza funkcionalnog puta doza-odgovor, koji ima mogućnost testiranja da li je odgovor nekog puta funkcija doze gena. Ovaj matematički pristup je ukorijenjen u konceptu da bi gen bio funkcionalno ovisan o dozi stimulansa, vrijednost ekspresije gena mora biti jedinstveno određena dozom. Primijenili su ovaj pristup da okarakteriziraju kako geni i funkcionalni putevi reagiraju na različite doze Cdkn1b gen u mišjim papilomima.

Zanimljivo je da je 16 od 17 puteva za koje je poznato da igraju važnu ulogu u tumorigenezi iz baze podataka Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) bilo izraženije pri doziranju među -gena p27 pri stopi lažnih otkrića od 10%, što snažno sugerira da srednja doza p27 može potaknuti rak. Daljnjim ispitivanjem gena-članova u tim putevima raka, ciklin D1 (Ccnd1)-regulator ćelijskog ciklusa-pojavio se kao gen koji najviše reagira u nekoliko puteva raka koji reagiraju na p27. Njegov obrazac odgovora sugerira da je Ccnd1 aktivan pri srednjoj dozi p27. Kod ljudi, Ccnd1 je također prijavljen kao onkogen koji je prekomjerno eksprimiran u mnogim tumorima. Ovaj rezultat implicira da srednji nivoi p27 mogu imati proonkogena svojstva, a dodatno je poboljšan dodatnim dokazima iz Atlasa genoma raka (TCGA) koji pokazuju dominaciju CDKN1B heterozigotne somatske mutacije u hiljadama uzoraka iz različitih tipova tumora.

Ova studija je otkrila, koristeći an in vivo model tumora da veliki dio gena u poznatim putevima reagira nemonotonski na dozu p27, i potvrđuje literaturu koja opisuje supresiju tumora i onkogene aktivnosti p27. Autori također pokazuju dokaze za novi pristup određivanju usmjerenog utjecaja od doze do odgovora i otkrivaju prethodno zanemarene potencijalne uzročne veze. U kontekstu p27, onkogeni mehanizam koji je rezultat nemonotonog efekta ekspresije gena mogao bi regulirati migraciju stanica što dovodi do metastaza tumora. Autori spekuliraju da bi prijelaz iz onkogenog u stanični kontekst koji potiskuje tumor mogao biti induciran kada doza p27 odstupi od srednjeg raspona. Dr. Kemp je također aludirao da je ovaj nemonotonični efekat ekspresije gena gotovo sigurno opći fenomen kod raka, također evidentan u p27 mišjem modelu raka prostate objavljenom 2004. U budućnosti, Kemp laboratorij planira korištenje funkcionalnih genomskih pristupa za identifikaciju novi lijek cilja na selektivno ubijanje stanica s aberantnom ekspresijom p27.

(A) Ekspresija gena CyclinD1 slijedi obrazac nisko-visoko-nisko, kao odgovor na povećanje doze p27, što ukazuje na to da je Ccnd1 visoko izražen na srednjem nivou doze p27. (B) Model za odnos doze gena p27kip1 i ekspresije CyclinD1 kod raka prostate. Pojačana tumorigeneza karcinoma prostate primijećena je pri srednjoj dozi p27. Prilagođeno prema Gao et al, 2004. Slike je dao dr Kemp, a prilagodio Y Lim

Nguyen HH, Tilton SC, Kemp CJ i Song M. 2017. Analiza ekspresije gena nemonotonskim putem otkriva onkogenu ulogu p27/Kip1 u međudozi. Informacija o raku. (16): 1-13. doi:10.1177/1176935117740132

Sredstva su osigurali Nacionalni instituti za zdravlje, posebno NCI partnerstvo za unapređenje istraživanja raka između Fred Hutch -a i Univerziteta New Mexico State.

Istraživanje objavljeno u ovoj publikaciji je saradnja između Fred Hutch -a i Državnog univerziteta New Mexico.


Sadržaj

Teoriju onkogena predsjetio je njemački biolog Theodor Boveri u svojoj knjizi iz 1914. Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (O poreklu malignih tumora) u kojem je predvidio postojanje onkogena (Teilungsfoerdernde hromozomen) koje se pojačavaju (im permanenten Übergewicht) tokom razvoja tumora. [7]

Kasnije su pojam "onkogen" ponovo otkrili 1969. naučnici Nacionalnog instituta za rak George Todaro i Robert Huebner. [8]

Prvi potvrđeni onkogen otkriven je 1970. godine i nazvan je SRC (izgovara se "sarc" jer je skraćeno od sarkom). SRC je prvi put otkriven kao onkogen u retrovirusu piletine. Eksperimenti koje je izveo dr. G. Steve Martin sa Univerziteta u Kaliforniji, Berkeley, pokazali su da je SRC zaista gen virusa koji je djelovao kao onkogen nakon infekcije. [9] Prvu nukleotidnu sekvencu v-Src je 1980. sekvencirao A.P. Czernilofsky et al. [10]

Godine 1976., Dr. Dominique Stéhelin [fr], J. Michael Bishop i Harold E. Varmus sa Kalifornijskog univerziteta u San Franciscu pokazali su da su onkogeni aktivirani proto-onkogeni kao što se nalazi u mnogim organizmima, uključujući i ljude. Bishop i Varmus dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu 1989. godine zbog otkrića staničnog porijekla retrovirusnih onkogena. [11]

Dr Robert Weinberg zaslužan je za otkriće prvog identificiranog humanog onkogena u staničnoj liniji raka mokraćnog mjehura čovjeka. [12] [13] Molekularnu prirodu mutacije koja je dovela do onkogeneze kasnije je izolovao i okarakterisao španski biohemičar Mariano Barbacid i objavio u Priroda 1982. [14] Dr. Barbacid je proveo naredne mjesece proširujući svoja istraživanja, na kraju otkrivši da je onkogen mutirani alel HRAS-a i karakterizirajući njegov mehanizam aktivacije.

Rezultirajući protein kodiran onkogenom naziva se onkoprotein. [15] Onkogeni imaju važnu ulogu u regulaciji ili sintezi proteina povezanih s rastom tumorskih stanica. Neki onkoproteini su prihvaćeni i koriste se kao tumorski markeri.

A proto-onkogen je normalan gen koji bi mogao postati onkogen zbog mutacija ili povećane ekspresije. Proto-onkogeni kodiraju proteine ​​koji pomažu u regulaciji staničnog rasta i diferencijacije. Proto-onkogeni su često uključeni u transdukciju signala i izvršavanje mitogenih signala, obično putem svojih proteinskih proizvoda. Nakon dobijanja aktivirajuće mutacije, protoonkogen postaje agens koji izaziva tumor, onkogen. [16] Primjeri proto-onkogena uključuju RAS, WNT, MYC, ERK i TRK. MYC gen je uključen u Burkittov limfom, koji počinje kada hromozomska translokacija pomjeri sekvencu pojačivača u blizini MYC gena. Kodovi gena MYC za široko korištene transkripcijske faktore. Kada je pojačivač pojačivača pogrešno postavljen, ti se transkripcijski faktori proizvode mnogo većom brzinom. Još jedan primjer onkogena je gen Bcr-Abl koji se nalazi na Philadelphia hromozomu, komadu genetskog materijala viđenog kod kronične mijelogene leukemije uzrokovane translokacijom dijelova iz kromosoma 9 i 22. Bcr-Abl kodira tirozin kinazu, koja je konstitutivno aktivan, što dovodi do nekontrolirane proliferacije stanica. (Više informacija o Philadelphia Chromosomu ispod)

Aktivacija Edit

Proto-onkogen može postati onkogen relativno malom modifikacijom njegove izvorne funkcije. Postoje tri osnovne metode aktivacije:

  1. Mutacija unutar protoonkogena, ili unutar regulatorne regije (na primjer regiona promotora), može uzrokovati promjenu strukture proteina, uzrokujući
    • povećanje aktivnosti proteina (enzima)
    • gubitak regulacije
  2. Povećanje količine određenog proteina (koncentracija proteina) uzrokovano
    • povećanje ekspresije proteina (pogrešnom regulacijom)
    • povećanje stabilnosti proteina (mRNA), produžavajući njegovo postojanje, a time i aktivnost u stanici (jedna vrsta abnormalnosti kromosoma), što rezultira povećanom količinom proteina u stanici
  3. Kromosomska translokacija (druga vrsta hromozomske abnormalnosti)
    • Mogu se pojaviti 2 različite vrste kromosomskih translokacija:
    1. translokacijski događaji koji premještaju protoonkogen na novo kromosomsko mjesto što dovodi do veće ekspresije
    2. događaji translokacije koji dovode do fuzije između proto-onkogena i drugog gena (ovo stvara fuzijski protein s povećanom kancerogenom/onkogenom aktivnošću)
      • izraz konstitutivno aktivnog hibridni protein. Ova vrsta mutacije u matičnim stanicama koje se dijele u koštanoj srži dovodi do leukemije odraslih
      • Philadelphia Chromosome je primjer ove vrste translokacije. Ovaj kromosom otkrili su 1960. Peter Nowell i David Hungerford, a radi se o fuziji dijelova DNK iz hromozoma 22 i hromosoma 9. Prelomljeni kraj hromozoma 22 sadrži gen "BCR", koji se spaja sa fragmentom hromozoma 9 koji sadrži gen "ABL1". Kada se ova dva fragmenta hromozoma spoje, geni se također spajaju stvarajući novi gen: "BCR-ABL". Ovaj spojeni gen kodira protein koji pokazuje visoku aktivnost proteina tirozin kinaze (ova aktivnost je posljedica "ABL1" polovice proteina). Neregulisana ekspresija ovog proteina aktivira druge proteine ​​koji su uključeni u ćelijski ciklus i ćelijsku deobu, što može dovesti do nekontrolisanog rasta i deljenja ćelije (ćelija postaje kancerogena). Kao rezultat toga, Philadelphia hromozom je povezan s kroničnom mijelogenom leukemijom (kao što je već spomenuto) kao i sa drugim oblicima leukemije. [17]

    Ekspresiju onkogena mogu regulisati mikroRNA (miRNA), male RNK dužine 21-25 nukleotida koji kontrolišu ekspresiju gena tako što ih smanjuju. [18] Mutacije u takvim mikroRNK (poznate kao onkomiri) mogu dovesti do aktivacije onkogena. [19] Antisense messenger RNA se teoretski mogu koristiti za blokiranje učinaka onkogena.

    Postoji nekoliko sistema za klasifikaciju onkogena, [20] ali još ne postoji široko prihvaćen standard. Ponekad su grupirani i prostorno (krećući se izvan ćelije prema unutra) i hronološki (paralelno s "normalnim" procesom transdukcije signala). Postoji nekoliko kategorija koje se najčešće koriste:


    Komentar Alfreda G. Knudsona, mlađeg: "Nasljedni rak, onkogeni i antionkogeni"

    Posjetite Cancer Research Vremenska linija 75. godišnjice.

    Mašta je važnija od znanja. Jer znanje je ograničeno, dok mašta obuhvata čitav svijet, podstičući napredak, rađajući evoluciju. To je, strogo govoreći, pravi faktor u naučnim istraživanjima. – Albert Ajnštajn, 1929.

    Originalne studije, prikazi i eseji Alfreda G. Knudsona mlađeg oblikovali su razgovor o procesu onkogeneze, tačnije supresiji tumora, više od pet decenija. Kao djelo, Knudsonove studije i spisi utjelovljuju puni duh Ajnštajnovog citata gore, ilustrirajući naučni koncept koji je cijenjen u vrijeme da pažljiv rad, čvrsti podaci, pažnja na rad na terenu, kao i na vlastiti, i velika doza uvida i mašte sinergiraju kako bi proizveli veliki konceptualni napredak (svesrdno priznajući da samo mašta nije ključna za napredak, ali mašta ukorijenjena u plodnom tlu eksperimentiranja i suradnje može se transformirati). Knudson je, naravno, najpoznatiji po “hipotezi o dva pogotka” koja je predviđala gubitak dva alela gena za suzbijanje tumora, ili antionkogena, kako su prvi put poznati, bio dovoljan da izazove nasljedne pedijatrijske tumore, s retinoblastomom. primjer potpisa (1). Vremenom i neumornim proučavanjem bezbroj istraživača, fundamentalna istina ovog koncepta je izašla na vidjelo, posebno za retinoblastom. Ipak, put do našeg trenutnog razumijevanja genetike raka bio je naporan i otkrio je važne nijanse i nove, sveobuhvatne koncepte koji su pružili i zagonetke i mogućnosti za terapiju daleko izvan najluđih snova proteklih decenija.

    Knudsonov esej u Cancer Research 1985. pod naslovom “Nasljedni rak, onkogeni i antionkogeni” (2) odražavaju evoluciju misli koja obuhvaća rastuću procjenu genetske etiologije raka, zajedno s uzbudljivom podrškom hipotezi o dva pogotka na molekularnom nivou. Do tog trenutka, virusni onkogeni i njihovi ćelijski kolege bili su identificirani i dobro uspostavljeni kao pokretači transformacije u staničnoj kulturi, a koncept onkogenih „klasa“ je postojao (3), potcrtavajući ideju iznesenu u ovom pregledu da bi onkogeni mogli biti pojedinačno loši u pokretanju potpunog procesa karcinogeneze sami, otuda njihova potencijalna rijetkost kao nasljedni geni raka. Najvažnije, 1985. godine, Knudson je uspio ukazati na molekularne dokaze u prilog hipotezi o dva pogotka, ili u najmanju ruku na postojanje diskretnih genetskih elemenata sa obilježjima „antionkogena“, u brojnim pedijatrijskim i nasljednim karcinomima, uključujući retinoblastom, Wilmov tumor, neurofibromatoza, nasljedna polipoza debelog crijeva s pridruženim karcinomom debelog crijeva, te sindrom sarkoma i raka dojke koji je postao poznat kao Li-Fraumeni (4).

    Iako je svaka od ovih bolesti pokazala genetske obrasce koji snažno podržavaju koncept recesivnih gena raka, u skladu s funkcijama koje se očekuju od antionkogena, Knudson primjećuje da većina takvih sindroma proizvodi rijetke klonske tumore u tkivima, inače bez glavnih pokazatelja patologije koja proizlazi iz heterozigotnog stanja, uz rijetke izuzetke poput polipoze. Ovo zapažanje podupiralo je koncept da stanja uzrokovana nasljednim antionkogenima u mnogim slučajevima nisu istinski sindromi raka, već sindromi osjetljivosti na rak, u kojima je primarna ćelija, ili grupa ćelija, izgubila funkcionalnu kopiju antionkogena divljeg tipa alel, mogao bi poslužiti kao plodni progenitor za daljnje mutacije koje dovode do otvorenog raka, čime bi se ujedinio koncept nasljednih antionkogena s konceptom da višestruki "pogoci" mogu biti potrebni za mnoge vrste karcinoma za ispoljavanje otvorene patologije. Indeed, this concept also illustrates a key concept in genetically recessive cancer genes, which often exert dominant phenotypes, as the cells that lose the second allele are advantaged in cancer formation, rather than disadvantaged, as might be the case with a recessive gene causing a profound developmental abnormality when lost in both copies in the germline of an affected individual, but little effect when lost in both copies in a small subset of somatic cells later in development or in adulthood.

    However, as noted in Knudson's analysis in 1971, retinoblastoma remained particularly distinct from other syndromes, presenting as a highly penetrant, multifocal pediatric cancer that strongly supported the need for only two “hits,” loss of both alleles of a putative retinoblastoma gene, to produce an overt tumor. By 1985, such a gene was tantalizingly close its identity supported by inherited, visible chromosomal alterations at 13q14 in many affected individuals, yet others remained somewhat of a conundrum, as major alterations of the second 13q14 locus or losses of the entirety of the chromosome could not be found in many tumors, interpreted by some to indicate a second, perhaps collaborating retinoblastoma gene (5). As Knudson clearly articulates in this review, keys to this mystery lay in the unassuming esterase D enzyme, the gene that is tightly linked to the retinoblastoma syndrome and that has electrophoretic isoforms derived from polymorphic alleles that allow individual chromosomes 13 to be tracked in unaffected somatic versus tumor cells. Coupled with the new technology of RFLP analysis, retinoblastoma disease–associated alleles could with confidence be found to be retained in tumors at the expense of the wild-type chromosome 13. Such evidence strongly supported the existence of the “13q rb ” chromosome, or that bearing a cytogenetically undetectable deletion or even point mutation that conferred the tumor phenotype, and likely defined the retinoblastoma gene itself, long a “holy grail” that would become the first isolated human anti-oncogene, or tumor suppressor gene.


    Pogledajte video: Imao sam tumor na mozgu - svjedočanstvo vlč. Josipa (Oktobar 2022).