Informacije

Ljudska evolucijska inovacija za brzo obnavljanje glikogena i povezivanje sa kardiovaskularnim bolestima?

Ljudska evolucijska inovacija za brzo obnavljanje glikogena i povezivanje sa kardiovaskularnim bolestima?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ja sam fizičar, a ne biolog, ali me zanima evolucija čovjeka i njegova veza s fiziologijom sportova izdržljivosti. Oko avgusta 2019. godine pročitao sam članak u novinama čiji ću sadržaj ukratko sažeti u nastavku. Spomenuo sam to jednom kolegi koji predaje anatomiju i fiziologiju i rekao je da to nije zvučalo vjerodostojno. Rekao sam mu da ću pronaći članak i poslati mu vezu, ali ga više nisam uspio pronaći. Pitam se da li mi neko može pomoći da pronađem originalni naučni rad, ili popularizaciju.

Prema ovom izvještaju, ljudi imaju mutaciju, koja nije prisutna kod drugih primata, tako da se, kad jedemo, naše zalihe glikogena pune nešto brže - možda za faktor 2 ili nešto slično. Naravno, probava je komplicirana, a brzina probave ovisi o makronutrijentu, pa čak i o podtipu tog makronutrijenta (npr. Vjerojatno prerađujemo maltodekstrin brže od kruha od cjelovitog pšenice), ali mislim da je ideja bila da je čovjek obnovili bi svoje rezerve glikogena u jetri i mišićima za nekoliko sati, za razliku od dvostruko više nego kod drugih primata.

U članku se također navodi da je ova evolucijska inovacija imala cijenu povezanu s njom - da je dovela do povećane osjetljivosti na određene vrste kardiovaskularnih bolesti, koje naši bliski rođaci ne dobijaju tako lako.


Sažetak

  • Mi (Homo genus) koristili su mnogo više glikogena dok smo se znojili dok smo hranili hranu.
  • Naš učinkovit metabolizam omogućio nam je da napunimo zalihe glikogena naizgled malim zamjenama.
  • Ti isti metabolički geni su povezani sa rizikom od gojaznosti
  • Gojaznost je faktor rizika za srčane bolesti

Znoj koristi glikogen

...i puno znojenja je bilo korisno za opstanak naše vrste

Mislim da je ono o čemu indirektno pitate, koliko god malo vjerovatno izgledalo, proizvodnja znoja.

Poznato je da ljudi imaju veliki broj ekkrinih znojnih žlijezda u odnosu na druge životinje, za koje je glikogen primarni energetski supstrat. Sposobnost termičkog odzračivanja preko ekkrinih znojnih žlezda celog tela na ovaj način, u kombinaciji sa dvonožnošću, omogućila je traženje hrane na podnevnoj vrućini kada je grabežljivac mali. Ovo je ograničeno na rod Homo (Leiberman, 2015), iako nije jasno koje su mutacije odgovorne koliko ja mogu reći. Skladišta glikogena više su podržana njihovim kapilarama, i proširenjem imaju brže punjenje, kod primata u toplijoj i sušijoj klimi i zaista kod ljudi (Best & Kamilar, 2018). Sada u ovom trenutku razmišljate "Aha! Više kapilara znači veći pritisak na kardiovaskularni sistem i više bolesti ". Ne mogu pronaći nikakve dokaze koji direktno povezuju to dvoje.

Bilješka o razlikama u proizvodnji glikogena u naših bliskih srodnika

Enzim koji se grana 1,4-alfa-glukan zaista izgleda sličan kod bliskih vrsta. Dakle, ili imamo relativno veće jetre da se nosimo s tim, ili neki složeni genetski mehanizam proizvodi više proteina. Brzo BLAST poravnanje pokazuje identitet enzima za grananje 1,4-alfa-glukana kod vrsta čimpanza na >99% i E~0. Najbolji rezultati su prikazani u nastavku:

 Ulazni organizam Organizam ID podaci Status Q04446 Homo sapiens (ljudski) 9606 E-vrijednost: 0,0; Ocena: 3,814; Ident .: 100,0% pregledano A0A2R9CB94 Pan paniskus (šimpanza pigmejska) (Bonobo) 9597 E-vrijednost: 0,0; Ocena: 3,803; Ident.: 99,6% nepregledano H2QMY2 Pan trogloditi (šimpanze) 9598 E-vrijednost: 0,0; Ocena: 3,803; Ident.: 99,6% nerecenzirano G3SDH8 gorila gorila gorila (zapadna nizinska gorila) 9595 E-vrijednost: 0,0; Bodovi: 3,798; Ident.: 99,4% nerecenzirano A0A096NQ25 Papio anubis (maslina pavijana) 9555 E-vrijednost: 0,0; Bodovi: 3,729; Ident.: 97,6% nerecenzirano A0A2K6ANP2 Macaca nemestrina (makaki svinjorepi) 9545 E-vrijednost: 0,0; Ocena: 3,723; Ident.: 97,3% nerecenzirano A0A0D9R0S5 Chlorocebus sabaeus (Zeleni majmun) (Cercopithecus sabaeus) 60711 E-vrijednost: 0,0; Bodovi: 3,718; Ident .: 97,4% nepregledano A0A2K5W1V0 Macaca fascicularis (makaki koji jedu rakove) (majmun Cynomolgus) 9541 E-vrijednost: 0,0; Bodovi: 3,716; Ident .: 97,2% nepregledanih A0A2I3GDY3 Nomascus leucogenys (sjeverni bijeli obraz gibon) (Hylobates leucogenys) 61853 E-vrijednost: 0,0; Ocena: 3,714; Ident .: 97,2% nepregledano A0A2K5I4Z7 Colobus angolensis palliatus (Peters-ov angolski kolobus) 336983 E-vrijednost: 0,0; Bodovi: 3,713; Ident.: 96,7% nerecenzirano A0A1D5R8L3 Macaca mulatta (Rhesus macaque) 9544 E-vrijednost: 0,0; Bodovi: 3,712; Ident .: 97,2% nepregledano A0A2K6KT87 Rhinopithecus bieti (Crni grbavi majmun) (Pygathrix bieti) 61621 E-vrijednost: 0,0; Ocena: 3,705; Ident .: 96,9% nepregledanih A0A2K6PB45 Rhinopithecus roxellana (majmun sa zlatnim grbavim nosom) (Pygathrix roxellana) 61622 E-vrijednost: 0,0; Bodovi: 3,699; Ident.: 96,7% nepregledanih A0A2R9CB98 Pan paniskus (šimpanza pigmejska) (Bonobo) 9597 E-vrijednost: 0,0; Ocena: 3,680; Ident .: 99,0% nepregledanih A0A2I3T5K0 Pan troglodite (čimpanze) 9598 E-vrijednost: 0,0; Bodovi: 3,680; Ident.: 99,0% nerecenzirano A0A2I2ZFX5 gorila gorila gorila (zapadna nizinska gorila) 9595 E-vrijednost: 0,0; Bodovi: 3,675; Ident .: 98,8% nepregledanih A0A2K5QWD9 Imitator Cebus capucinus 1737458 E-vrijednost: 0,0; Ocena: 3,665; Ident.: 96,0% nerecenzirano A0A2K6SM68 Saimiri boliviensis boliviensis (bolivijski vjeverica majmun) 39432 E-vrijednost: 0,0; Bodovi: 3.661; Ident .: 95,9% nepregledanih F7FDF1 Callithrix jacchus (marmoset sa bijelim čupavim ušima) 9483 E-vrijednost: 0,0; Ocena: 3,627; Ident .: 96,0% nepregledano A0A2K6ANP4 Makaka nemestrina (makaki svinjski rep) 9545 E-vrijednost: 0,0; Ocena: 3,610; Ident .: 95,3% nepregledanih A0A2I3MXY4 Papio anubis (maslinova pavijana) 9555 E-vrijednost: 0,0; Bodovi: 3.607; Ident .: 96,9% nepregledano 

Iako je ovo samo jedan protein metaboličkog puta s više proteina, mislim da mora postojati nešto mnogo složenije u tome kako je naš glikogen ispunjen kako bi se nosio s većom potražnjom od jednostavnih razlika u proteinima.

Povećajte metabolizam i bolesti

Ljudi su imali koristi od "štedljivog genotipa" kada je u pitanju metabolizam (Neel, 1999). Ovaj, kao i dobro citirani rad iz 1962. koji se temelji na povezivanju našeg bržeg metabolizma s dijabetesom (Neel, 1962.), možda zaista bude rad koji tražite, ali po mom osobnom mišljenju, to nije baš kvantitativno prema današnjim standardima i dolazi iz dana prije nego što smo imali pristup genomskim podacima.

Iako je glikogen samo dio priče, u zajednici je općenito prihvaćeno da ljudi imaju optimiziran metabolizam. Što se tiče bolesti povezanih s našom metaboličkom evolucijom, GWAS je pokazao da su geni koji omogućuju našu povećanu metaboličku aktivnost povezani s faktorima rizika od pretilosti (Castillo et al., 2017).

Da bismo to povezali s vašim izvornim pitanjem, pretilost je povezana sa srčanim oboljenjima, prema svima koji su je ikada gledali. Ovdje je link NHS -a koji pokazuje da je to glavni dio moderne zdravstvene zaštite.

Možda nije točan odgovor koji ste očekivali, pa će biti fascinantno ako drugi radovi to izravnije potvrde.

Velikim mozgovima je potreban brži metabolizam

Scipop članak koji ste možda pročitali mogao bi biti iz Science Daily -a, međutim ovdje se ne spominje glikogen. Ovo pokriva Pontzer et al., Dokument iz 2016. godine koji pokazuje da imamo brži metabolizam i to je povezano s veličinom našeg mozga u odnosu na naše bliske rođake primate (drugi ugao u odnosu na dokument Leiberman iz 2015. o kojem se govori u nastavku). Scipop članak dalje govori o istraživanjima koja ovo povezuju s povećanim rizikom od srčanih bolesti, a ne spominje se u originalnom članku Nature.


Ljudska evolucijska inovacija za brzo obnavljanje glikogena i povezivanje sa kardiovaskularnim bolestima? - Biologija

Svi članci koje objavljuje MDPI odmah su dostupni širom svijeta pod licencom otvorenog pristupa. Nije potrebna posebna dozvola za ponovnu upotrebu cijelog ili dijela članka koji je objavio MDPI, uključujući slike i tabele. Za članke objavljene pod licencom Creative Common CC BY s otvorenim pristupom, bilo koji dio članka može se ponovno koristiti bez dopuštenja pod uvjetom da je izvorni članak jasno citiran.

Radovi predstavljaju najnaprednija istraživanja sa značajnim potencijalom za veliki uticaj na terenu. Radovi se dostavljaju na individualni poziv ili preporuku naučnih urednika i prolaze recenziju prije objavljivanja.

Značajni rad može biti ili originalni istraživački članak, značajna nova istraživačka studija koja često uključuje nekoliko tehnika ili pristupa, ili opsežan pregledni rad sa sažetim i preciznim ažuriranjima najnovijeg napretka u ovoj oblasti koji sistematski preispituje najuzbudljivija dostignuća nauke književnost. Ova vrsta papira daje pregled budućih pravaca istraživanja ili mogućih primjena.

Članci po izboru urednika temelje se na preporukama naučnih urednika MDPI časopisa iz cijelog svijeta. Urednici odabiru mali broj članaka nedavno objavljenih u časopisu za koje vjeruju da će biti posebno zanimljivi autorima ili važni u ovoj oblasti. Cilj je pružiti snimak nekih od najuzbudljivijih radova objavljenih u različitim istraživačkim područjima časopisa.


2. Vrste intervencija

Intervencije se mogu klasificirati u dvije široke kategorije: (1) preventivne intervencije su one koje sprječavaju nastanak bolesti i na taj način smanjuju učestalost (novi slučajevi) bolesti, i (2) terapijske intervencije su one koje liječe, ublažavaju ili odlažu posljedice bolesti, nakon što je u toku, i na taj način smanjiti stopu smrtnosti od slučaja ili smanjiti invalidnost ili morbiditet povezan sa bolešću. Neke intervencije mogu imati oba učinka.

2.1. Preventivne intervencije

2.1.1. Vakcine

Vakcine se daju pojedincima, obično prije nego što su naišli na zarazni agens protiv kojeg je cjepivo usmjereno, kako bi ih zaštitili kada su prirodno izloženi uzročniku. Mnoge su među najisplativijim intervencijama, jer nakon pojedinačne doze ili niza doza cjepiva, pojedinac može steći dugoročnu zaštitu od uzročnika. Oni djeluju induciranjem različitih imunoloških mehanizama, putem humoralnog i/ili staničnog imunološkog sistema. Imunološki odgovori i povezana imunološka memorija izazvana vakcinacijom pružaju zaštitu od kasnijih infekcija, iako je dopunska vakcinacija možda neophodna ako je interval između prvobitne vakcinacije i izlaganja uzročniku dug. Većina vakcina mora se primijeniti prije nego što se infektivni uzročnik naiđe prirodnim putem, pa će stoga terenska ispitivanja takvih cjepiva uključivati ​​upis zdravih pojedinaca i često uključuju dojenčad ili vrlo malu djecu, iako se cjepivo može dati u kasnijoj dobi prirodne infekcije je u kasnijoj dobi, na primjer, za većinu spolno prenosivih infekcija (SPI), ili ako novi zarazni agens, kojem nitko ranije nije bio izložen, uđe u zajednicu, poput novog soja influence.

Nisu sve vakcine namijenjene osobama bez prethodnog izlaganja zaraznom organizmu. Na primjer, postoje značajna istraživanja za razvoj vakcina protiv parazitskih bolesti. Način djelovanja nekih od ovih cjepiva je spriječiti parazitsku proliferaciju u domaćinu nakon invazije (a time i smanjenje bolesti), a neka cjepiva protiv vektorskih bolesti su čak usmjerena na sprječavanje replikacije oblika infekcije u vektoru , tako da je spriječen daljnji prijenos na ljude.

Za zarazne bolesti koje pogađaju i zemlje s visokim prihodima (HIC) i LMIC, prva ispitivanja novih cjepiva obično se provode na HIC-ima. To je zato što se trenutno većina novih cjepiva razvija i proizvodi u HIC -ovima (iako se ova situacija mijenja), i općenito je prihvaćeno da se barem rane kliničke studije trebaju provesti u zemlji proizvodnje cjepiva. Međutim, rezultati ispitivanja u HIC-ima možda neće biti direktno primjenjivi na LMIC-e iz raznih razloga kao što su različite prevalencije drugih infekcija ili nedostataka u ishrani, koji bi mogli ometati način djelovanja vakcine. Stoga će često postojati potreba za daljim ispitivanjima vakcine u LMIC-ima, čak i ako je utvrđena efikasnost u HIC-ima. Osim toga, posljednjih godina povećan je fokus na razvoju vakcina protiv infektivnih agenasa koji se samo, ili gotovo samo, javljaju u LMIC-ima, kao što su malarija ili visceralna lišmanijaza, ili gdje je ogroman teret bolesti u takvim zemljama, kao npr. tuberkuloze (TB) ili HIV infekcije. Za vakcine protiv ovih agenasa, prva velika terenska ispitivanja za procjenu efikasnosti vjerovatno će se provesti u LMIC-ima.

2.1.2. Intervencije u ishrani

Hrana i prehrana su glavne odrednice ljudskog zdravlja i bolesti. Posebno u zemljama sa niskim prihodima i siromašnim stanovništvom u zemljama sa srednjim prihodima, nedovoljna ishrana ostaje glavni uzrok bolesti. Teška pothranjenost, poput kwashiorkora ili marasmusa, opasna je po život, ali blaži oblici pothranjenosti glavni su faktori rizika koji negativno utječu na osjetljivost na mnoge zarazne i druge bolesti, kao i na njihov razvoj, kao i na njihov kognitivni razvoj. Osim nedostatka kalorija i proteina, specifični nedostaci mikronutrijenata, poput željeza, folata, cinka, joda i vitamina A, mogu biti važne odrednice teških bolesti. Pokusi za rješavanje ovih problema mogu uključivati ​​redovno davanje dijete sa visokim udjelom proteina/kalorija ili suplemente pojedincima sa određenim mikronutrijentima, uključujući ponovljene posjete istim osobama tijekom nekoliko godina, učestalost davanja ovisno o prirodi dodataka . Druga ispitivanja, često sa intervencijom koja se primjenjuje na nivou zajednice, mogu uključivati ​​obogaćivanje hrane (na primjer, željezo, jod, vitamin D) i eksperimente za promjenu poljoprivrednih praksi ili navika u ishrani ili pripremanju hrane kako bi se povećao unos određenih mikronutrijenata.

2.1.3. Intervencije majki i novorođenčadi

Zdravlje i dobrobit majke tokom trudnoće i oko porođaja, uključujući pristup odgovarajućoj njezi, kritične su odrednice majčinske smrtnosti i zdravlja novorođenčadi i djeteta u prvim godinama života, a možda i duže. Preventivne intervencije prije ili tijekom trudnoće uključuju planiranje porodice, liječenje infekcija, poput sifilisa i malarije, dobru prehranu, uključujući mikronutrijente, dobro antenatalno praćenje i njegu, te pristup stručnoj njezi u vrijeme poroda i nakon poroda. Ispitivanja majčinskih intervencija mogu uključivati ​​i studije u zajednici, sa ranim otkrivanjem trudnoća i poticanjem preventivnih intervencija kako bi se izbjegle komplikacije trudnoće, ili mogu biti bazirane na bolnici ili zdravstvenom centru, usmjerene na poboljšanje učinka zdravstvenog sistema u briga o ženama tokom i nakon trudnoće i u vrijeme porođaja.

Intervencije usmjerene na novorođenče također su važne, poput ekskluzivnih dojilja i njege, kao što je ‘ kenguru majčinska njega ’, metoda njege nedonoščadi, koja uključuje dojenčad koju obično nosi majka s kožom na kožu kontakt sa kožom.

2.1.4. Promjena obrazovanja i ponašanja

Neke intervencije usmjerene na sprječavanje bolesti temelje se isključivo na promjeni ljudskog ponašanja (na primjer, kampanje protiv pušenja ili kampanje za promicanje dojenja). Gotovo sve zdravstvene intervencije moraju imati pridruženu obrazovnu komponentu za njihovo učinkovito provođenje, ali opseg potrebnih obrazovnih napora kreće se od pružanja jednostavnih informacija (na primjer, kada i gdje će se održati klinika za imunizaciju) do napora za povećanje razumijevanja ( na primjer, o važnosti obrezivanja muškaraca za prevenciju HIV -a) i pokušajima promjene načina života (na primjer, prehrane ili seksualnih navika). Obrazovanje za povećanje znanja i prenošenje novih vještina može biti potrebno, ali rijetko je dovoljno da izazove promjenu ponašanja. Pojedinci takođe moraju imati kapacitet, volju i motivaciju da djeluju na osnovu znanja i da koriste vještine. Dizajn i implementacija obrazovne intervencije, i drugih ‘složenih’ intervencija (Craig et al., 2008), obično će se morati istražiti kroz pažljiva istraživanja u zajednici, koristeći vrste metoda o kojima se govori u poglavljima 9 i 15 .

Primjeri obrazovnih komponenti programa kontrole bolesti uključuju: ◆

edukacija djece ili majki o uzrocima bolesti, kao što je dijareja, i kako je spriječiti

promicanje pridržavanja dugotrajnog liječenja, poput HIV infekcije ili tuberkuloze

razvijanje efikasnog učešća u programima koji:

potrebna je široka pokrivenost kako bi se povećali učinci imunizacije ili distribucije lijekova

zahtijevaju od ljudi da prepoznaju simptome bolesti radi ranog liječenja

zahtijevaju aktivnu saradnju u poboljšanju doma ili programima insekticida

uključuju direktnu akciju i odgovornost u postavljanju vektorskih, ili srednjeg domaćina, zamki

potrebni napori zajednice za poboljšanje životne sredine kao što je razvoj i održavanje poboljšanih vodosnabdevanja ili bolje metode odlaganja fekalija.

Organiziranje ispitivanja intervencija promjene ponašanja je među najizazovnijim, a postoji nekoliko primjera koji ilustruju dizajn repliciranih intervencija kojima se postiže trajna promjena ponašanja u kontekstu suđenja. Na primjer, promjena ponašanja pušenja duhana na nivou stanovništva zahtijevala je decenije usklađenih, višestrukih kampanja. Međutim, pokušaji smanjenja dijareje i respiratornih infekcija kroz promicanje pranja ruku sapunom dali su ohrabrujuće rezultate.

2.1.5. Ekološke promjene

Promjene u okolišu usmjerene na smanjenje prijenosa infekcija su centralne za kontrolu mnogih zaraznih bolesti, posebno onih koje se prenose putem vode, kao što je kolera, ili fekalnim–oralnim putem, kao što su mnoge gastrointestinalne infekcije. Ekološke intervencije za smanjenje kontaminacije fekalija i urina među ljudima uključuju izgradnju zahoda, snabdijevanje kanalizacionim sistemima, zalihe čiste vode i zaštićeno skladištenje hrane. Druge ekološke intervencije rješavaju zagađenje zraka u zatvorenom ili na otvorenom ili uključuju uklanjanje zagađivača poput pesticida ili teških metala. Mnoge od ovih intervencija zahtijevaju značajne obrazovne napore i promjenu načina života. To su također intervencije koje se obično moraju primijeniti na cijele zajednice, a ne na pojedince u zajednici, tako da je u ispitivanjima jedinica randomizacije zajednica ili, u nekim slučajevima, domaćinstvo.

2.1.6. Vektorska i srednja kontrola hosta

Neke velike zarazne bolesti u zemljama u razvoju ovise o prenosiocima i posrednim domaćinima. Za različite infekcije, vektori uključuju komarce, muhe cece, triatomine bube, peščane mušice, krpelje i puževe. Postoji veliki broj kontrolnih mjera za smanjenje prijenosa ovih infekcija napadom na prenosioce ili rezervoare infekcije. Većina intervencija zahtijeva dobro razumijevanje vektora ili srednjeg domaćina, njegovog životnog ciklusa i uslova okoline koji su mu potrebni za širenje infekcije. Mjere kontrole mogu uključivati ​​primjenu insekticida ili larvicida, novih ili poboljšanih selektivnih bioloških agenasa protiv vektora bolesti, inženjerske tehnike za smanjenje staništa vektora, uključivanje zajednice u eliminaciju mjesta za razmnožavanje vektora i postavljanje zamki, poboljšanje smještaja i skrininga za smanjenje kontakta s ljudima. i strategije koje uključuju kombinacije metoda s, na primjer, ciljem smanjenja ili odgađanja rezistencije insekticida. Za mnoge od ovih metoda, posredni indikatori procesa, kao što je smanjenje gustoće vektora, mogu se koristiti za procjenu utjecaja, ali je često potrebno utvrditi i utjecaj mjera na zdravstveno stanje populacije. Na primjer, za malariju su korišteni mnogi različiti pristupi kontroli vektora, zasnovani na napadu na komarce u različitim fazama njegovog životnog ciklusa. To uključuje kontrolu mjesta uzgoja radi smanjenja gustoće vektora pomoću odvodnje i inženjeringa plovnih puteva te primjenu specifičnih larvicida i bioloških agenasa, upotrebu mreža protiv komaraca, paravana i repelenata za osobnu zaštitu od ujeda, raspršivanje insekticida aerosolom za smanjenje gustoće odraslih komaraca i različite pristupe ubijanje odraslih komaraca, bilo prskanjem zaostalim insekticidima, poput diklordifeniltrihloroetana (DDT), na unutarnje zidove kuća u kojima se komarci odmaraju nakon krvnog obroka ili upotrebom mrežica tretiranih insekticidima (ITN) koje ubijaju i/ ili odbijaju komarce koji traže krvni obrok. Ovi različiti pristupi zahtijevaju sasvim različite dizajne studija. Preostali insekticid na zidovima kuća nudi relativno malo direktne zaštite onima u tretiranom domaćinstvu, jer komarci uzimaju insekticid dok se odmaraju. poslije krvni obrok. Zaštita je za one u drugim domaćinstvima koje bi ovi komarci izgrizli za sljedeći krvni obrok. Da bi se smanjio prijenos u područjima s visokim prijenosom, gotovo sva domaćinstva u susjedstvu moraju biti prskana. Što je veći intenzitet prenosa, teže je postići dovoljnu pokrivenost. Upotreba ITN-a, razvijenih kao intervencija protiv malarije u posljednje dvije decenije, dovodi do smanjenja transmisije, kliničke bolesti i ukupne smrtnosti u djetinjstvu. Ispitivanja ove vrste intervencija često uključuju zajednice, a ne pojedince, kao jedinicu randomizacije. Ova ispitivanja su posebno izazovna za dizajn, jer neki vektori, kao što su komarci, mogu imati domet leta koji može dovesti do ‘kontaminacije’ interventnih zajednica, s vektorima koji dolaze izvan zajednice.

2.1.7. Lijekovi za prevenciju bolesti

Lijekovi ili druge intervencije mogu se koristiti za prevenciju infekcije (profilaksa) ili bolesti koja je posljedica infekcije. Primjer prvog bi bila profilaksa izoniazidima za osobe zaražene HIV-om kako bi se smanjio rizik od tuberkuloze, a drugog, liječenje osoba zaraženih HIV-om antiretrovirusnim lijekovima kako bi se usporilo napredovanje njihove bolesti. Ponekad, upotreba lijekova za profilaksu ili za smanjenje progresije bolesti ne uključuje individualnu dijagnozu, ali je potrebna dijagnoza zajednice ili grupe kako bi se identificirale grupe koje bi trebale dobiti tretman. Na primjer, masovna primjena anti-helmintičkog liječenja za školarce ponekad se provodi na ovaj način. Bez obzira na to zahtijeva li određenu dijagnozu ili ne, terapijski ili preventivni agensi obično se uzimaju pojedinačno, iako se ponekad mogu distribuirati svima u zajednici kroz vodoopskrbu (na primjer, fluorid protiv karijesa u zubima) ili u hrani (na primjer, istorijski gledano, dietilkarbamazin za filarijazu i hlorokin za malariju u medicinskoj soli). Masovno liječenje djece školskog uzrasta u područjima visoko endemskim za infekciju antišistosomskim lijekom svake godine ili dvije može biti dovoljno da se praktično eliminiraju ozbiljne posljedice bolesti infekcije Schistosoma mansoni.

Profilaksa može biti usmjerena na prevenciju ili ograničavanje infekcije, posebno kod onih koji su pod visokim rizikom u ograničenom vremenskom periodu (na primjer, antimalarici koje uzimaju oni koji privremeno posjećuju malarije endemska područja). Vrijednost takvog pristupa ograničena je trajanjem djelovanja agensa (koje određuje učestalost s kojim se mora uzimati), nuspojavama, a ponekad i ulogom intervencije u stimulaciji razvoja organizama otpornih na lijekove. . U neke svrhe profilaksu mogu koristiti stalni stanovnici endemskih područja (na primjer, lijekovi protiv malarije u trudnoći).

Lijekovi se također mogu koristiti profilaktički za liječenje pretkliničke infekcije (na primjer, tijekom razdoblja inkubacije prije početka simptoma, kao gambiense tip tripanosomijaze) ili za liječenje subkliničke infekcije (na primjer, ivermektin protiv onhocercijaze i prazikvantel protiv šistosomijaze).

Strategije za korištenje takvih intervencija uključuju masovni tretman cijele populacije ili ciljani tretman prepoznatljivih podgrupa (kao što su djeca školskog uzrasta) u područjima gdje je infekcija visoko rasprostranjena. Općenito, takav tretman se primjenjuje u korist liječenih pojedinaca, ali cilj može biti i smanjenje prijenosa uzročnika u zajednici općenito. Kada je prevalencija vrlo velika i liječenje je jeftino, liječenje svih onih u definiranoj populaciji može biti isplativije od pregleda cijele populacije, a zatim liječenja samo onih kod kojih je utvrđeno da su zaraženi.

2.1.8. Prevencija ozljeda

Povrede su glavni uzroci smrti i invaliditeta, posebno u LMIC -ima. One nesrazmjerno pogađaju mlade i imaju veliki ekonomski uticaj na društvo. Za djecu i mlade, prometne nesreće na cestama, utapanje, požari, trovanja, međuljudsko nasilje i rat vodeći su globalni uzroci teških ozljeda, ali često se ne smatraju "zdravstvenim problemima" i nisu dovoljno integrirani u razmišljanja o javnom zdravlju . Ipak, postoje mnoge potencijalne intervencije koje bi mogle dovesti do smanjenja smrtnosti i invaliditeta uslijed ozljeda, poput smirivanja prometa ili infrastrukturnih promjena radi odvajanja pješaka od vozila u brzom kretanju radi smanjenja ozljeda motornih vozila, te poboljšanja sigurnosti izvora vode kako bi se smanjile nesreće od utapanja postoji velika potreba za više ispitivanja intervencija usmjerenih na smanjenje ozljeda.

2.2. Terapeutske intervencije

2.2.1. Liječenje zaraznih bolesti

Mehanizam djelovanja lijeka koji se koristi za kontrolu bolesti će utjecati na dizajn terenskih ispitivanja kako bi se procijenio njegov uticaj. Većina lijekova koji se koriste protiv zaraznih bolesti koriste se da ubiju ili inhibiraju replikaciju ili širenje patogena u domaćinu. Strategije za kontrolu bolesti koje koriste takve lijekove mogu uključivati ​​otkrivanje slučaja (što zahtijeva odgovarajuću definiciju slučaja i dijagnostičku metodu), nakon čega slijedi liječenje koje je dizajnirano za smanjenje morbiditeta i mortaliteta. Uspjeh ovog pristupa u javnom zdravlju često kritično ovisi o pronalasku slučaja, a za bolesti poput tuberkuloze i lepre ovisi i o držanju slučaja, odnosno o mogućnosti praćenja i liječenja svakog pacijenta u redovnim intervalima u dovoljnom vremenu da se eliminira agent od pojedinca. Pronalaženje slučajeva i liječenje također mogu smanjiti prijenos uzročnika ako su slučajevi glavni rezervoari infekcije, ako metode otkrivanja slučajeva lociraju visok udio preovlađujućih slučajeva i ako je liječenje dovoljno učinkovito.

2.2.2. Hirurško i zračenje

RCT operacije i zračenja se obično rade jer su klinička ispitivanja terenskih ispitivanja ovih intervencija relativno rijetka. Međutim, postupci, kao što su vađenje katarakte ili jednostavna sanacija ingvinalne kile, primjeri su gdje su terenska ispitivanja bila korisna. Općenito, jedina karakteristična karakteristika koja ih može razlikovati, u smislu dizajna studije, od ostalih terenskih ispitivanja je pitanje ‘zasljepljivanja’ (vidi Poglavlje 11, Odjeljak 4). Za neke oblike operacije, operacije##x02018sham ’ korištene su u kliničkim studijama i možda bi se mogle razmotriti u terenskim ispitivanjima. Općenito, međutim, randomizirana ispitivanja ovih postupaka morat će se provoditi bez zasljepljivanja.

2.2.3. Dijagnoza koja vodi terapiju

Za učinkovito liječenje većine bolesti potrebno je prvo da se one točno dijagnosticiraju. Često se dijagnoza postavlja na temelju kliničkih simptoma i znakova, ali nepreciznost ove metode u mnogim stanjima sve se više prepoznaje. Postoji hitna potreba za novim ili poboljšanim, osjetljivim i specifičnim dijagnostičkim testovima za mnoge zarazne i kronične bolesti, koji su jednostavni za upotrebu i jeftini. Na primjer, strategije intervencije koje zavise od pronalaženja slučaja i liječenja obično zahtijevaju odgovarajuće dijagnostičke testove. Možda će biti potrebne posebne studije za mjerenje specifičnosti, osjetljivosti i prediktivnih vrijednosti različitih dijagnostičkih testova, jer će ta svojstva utjecati na vjerojatnu učinkovitost pronalaska slučaja i intervencije u liječenju. Na primjer, razvoj i široko uvođenje brzih dijagnostičkih testova za malariju, koji bi zamijenili mikroskopiju ili pretpostavljeno liječenje groznice, bili su važna inovacija u kontroli malarije, a također su usmjerili pažnju na potrebu za poboljšanim dijagnostičkim metodama i odgovarajućim liječenjem -malarične groznice.

Terenska ispitivanja za procjenu performansi dijagnostike se ne raspravljaju posebno u ovoj knjizi, osim u kontekstu da se mogu uključiti kao dio strategije intervencije za poboljšanje kontrole određene bolesti. O dizajnu studija za procjenu svojstava dijagnostike raspravljalo se na drugom mjestu (Peeling et al., 2010).

2.2.4. Kontrola hroničnih bolesti

Kronična stanja mogu imati zaraznu etiologiju (na primjer, HIV, TBC) ili mogu imati okolišne ili druge uzroke (na primjer, kardiovaskularne bolesti i mnoge vrste raka). Mnoge kronične bolesti, jednom dijagnosticirane, možda nisu izlječive, ali se mogu kontrolirati kombinacijom intervencija obrazovanja/promjene ponašanja, plus redovnom, često svakodnevnom, upotrebom lijekova. Priroda potrebne kliničke njege često je složenija nego što je potrebno za akutna stanja, poput proljeva i upale pluća, koji, nakon što se dijagnosticiraju, obično zahtijevaju jedan tijek liječenja. Intervencije za hronične bolesti često moraju uključivati ​​skrining zajednica radi identifikacije procjene svakog slučaja u stadiju bolesti i mogućih pratećih komplikacija za koje je vjerovatno da će zahtijevati različite laboratorijske pretrage i razvoj dugoročnog plana liječenja i procjene. Liječenje takvih stanja često zahtijeva dugotrajno praćenje, ovisno o pouzdanim laboratorijskim rezultatima i sistemu za praćenje kliničkih i laboratorijskih nalaza unutar jednog pojedinca tokom vremena. Ispitivanja takvih intervencija često se moraju provoditi tijekom nekoliko godina, pa čak i desetljeća, kako bi se u potpunosti procijenila učinkovitost liječenja.

2.3. Drugi oblici intervencije

2.3.1. Zakonodavstvo, pravne radnje, oporezivanje i subvencije

Sprovođenje zakona protiv zagađenja, označavanje hrane i zakonska ograničenja imaju važnu ulogu u javnom zdravlju. Ponašanje može biti pod jakim uticajem zakonskih ograničenja, a povećanje cijena putem oporezivanja pokazalo se djelotvornim u smanjenju potrošnje duhana i alkohola, na primjer. Međutim, teško je osmisliti randomizirana ispitivanja takvih intervencija, jer se intervencije obično moraju provoditi na nacionalnom nivou, što otežava identifikaciju odgovarajuće kontrolne grupe.

U posljednje vrijeme raste interesovanje za pružanje različitih vrsta subvencija pojedincima za promjenu njihovog ponašanja povezanog sa zdravljem (često poznato i kao uvjetni novčani transferi). Primjeri uključuju poticaje da djeca ostanu u školi ili pružateljima zdravstvenih usluga da pružaju usluge barem određenog minimalnog kvaliteta (poticaji za uspjeh). Neke od ovih intervencija su procijenjene putem RCT-a, i postoji daljnji prostor za korištenje takvih pristupa.

2.3.2. Intervencije zdravstvenog sistema

Sve veće priznavanje važnosti intervencija koje djeluju na nivou zdravstvenih sistema, poput implementacije politike, finansiranja, reforme obrazovanja i jačanja liderstva, upravljanja i upravljanja, dovelo je do različitih programa obuke u zdravstvenom sektoru, organizacionih promjena, decentralizacije i devolucija i različiti poticaji i kadrovska politika. Većina ovih napora uvedena je na nivou cijelog sistema, uz malo razmišljanja o vrijednosti rigorozne procjene. No, uz odgovarajuće planiranje, rigorozna evaluacija ove vrste intervencija trebala bi biti moguća putem randomiziranih ispitivanja, posebno primjenom pristupa postupnog uvođenja mjera u različitim zajednicama u određenom vremenskom razdoblju (Brown i Lilford, 2006). Mnoge studije istraživanja zdravstvenih sistema mogu se smatrati istraživanjem implementacije, a većina ih se može smatrati složenim intervencijama, kako je objašnjeno u odjeljcima 2.3.3 i 2.3.4.

2.3.3. Istraživanje implementacije

U kontekstu terenskih ispitivanja, istraživanje provedbe nema za cilj razvoj novih intervencija, već se fokusira na optimiziranje izvođenja postojećih intervencija za koje se ranije pokazalo da su efikasne kada se dobro provode. Istraživanje implementacije istražuje izazove kako najbolje implementirati nalaze istraživanja u stvarnom svijetu i kako kontekstualizirati intervencije za određena okruženja. Stoga je primjer istraživanja implementacije bio onaj u kojem je napravljeno poređenje troškova i učinkovitosti zdravstvenih radnika koji isporučuju antiretrovirusnu terapiju pacijentima koji pohađaju centralnu kliniku ili bolnicu, u poređenju sa laicima koji isporučuju antiretrovirusne lijekove pacijentima u njihovim domovima i upućuju ih na kliniku samo ako su prijavili probleme u skrining upitniku (Jaffar et al., 2009).

Opšta referenca za istraživanje implementacije je Werner (2004).

2.3.4. Složene intervencije

Dizajn pokusa za procjenu djelotvornosti nove vakcine ili lijeka relativno je jednostavan, u smislu da postoji mnogo prošlih primjera takvih procjena na koje se može osloniti prilikom planiranja nove studije. Međutim, evaluacija nekih intervencija, kao što je uvođenje nove procedure u zdravstvenu službu ili u javnozdravstvenu praksu, može uključivati ​​razmatranje nekoliko komponenti koje međusobno djeluju, uključujući, na primjer, obrazovne komponente i promjenu ponašanja. Takve intervencije predstavljaju posebne probleme za evaluaciju, a ove vrste intervencija nazvane su ‘kompleksne ’. Mnogi dodatni problemi odnose se na poteškoće u standardizaciji dizajna i izvođenja intervencija, njihovu osjetljivost na značajke lokalnog konteksta, organizacijske i logističke poteškoće u primjeni eksperimentalnih metoda na uslugu ili promjenu politike, te na dužinu i složenost uzročni lanci koji povezuju intervenciju s ishodom.

2000. godine Vijeće za medicinska istraživanja UK -a objavilo je Okvir za razvoj i evaluaciju RCT -a za složene intervencije za poboljšanje zdravlja pomoći istraživačima i finansijerima istraživanja da prepoznaju i usvoje odgovarajuće metode. Ove smjernice su naknadno ažurirane i revidirane i mogu se preuzeti sa Interneta (<http: //www.mrc.ac.uk/documents/pdf/complex-interventions-guidance>).

Okvir 2.1 reproduciran je iz smjernica i sažima korake u razvoju i evaluaciji ispitivanja koja uključuju složene intervencije.

Okvir 2.1

Proces razvoja 𠄾valuacije –implementation.


Tokom posljednjih 450 miliona godina, bilo je najmanje pet masovnih izumiranja koja su se dogodila zbog raznih uzroka, uključujući promjene atmosferskih plinova, promjenu globalnih temperatura, vulkansku aktivnost i udar asteroida 1 . Iako je često fokus na onim vrstama koje nisu uspjele preživjeti, u mnogim aspektima preživjeli zaslužuju najveću pažnju, jer su mnoge od ovih životinja razvile izvanredna sredstva za preživljavanje. Danas postoji mnogo primjera 'ekstremofilnih' vrsta koje mogu preživjeti u izvanrednim situacijama, kao što je crv Pompeii koji može preživjeti paklene temperature (176°F) 2 ili ledena riba koja živi u antarktičkim morima u nedostatku crvene krvna zrnca 3 ili drvena žaba u sjevernoj Kanadi koja se smrzne zimi, preživjevši zbog proizvodnje glicerola koji djeluje kao antifriz koji omogućuje usporenu cirkulaciju krvi u uvjetima smrzavanja 4.

Jedno od najvažnijih sredstava za preživljavanje je imati dovoljno hrane i vode, kao i minerala, elektrolita i hranjivih tvari potrebnih za održavanje mišićne mase i tjelesnih funkcija. Također je važno biti sposoban prilagoditi se uvjetima u kojima se nivo kisika može smanjiti. Jedan od načina da to učinite je spremanje skladišta hrane u svoju jazbinu, ali uvijek postoji opasnost da se predmemorija ukrade ili da sama jazbina može postati nesigurna ako je otkriju predatori. Stoga je idealno sredstvo za osiguravanje preživljavanja da tijelo samo pomogne u skladištenju hrane, vode i drugim kritičnim potrebama.

Čini se da postoji zajednički mehanizam pomoću kojeg mnoge životinje preživljavaju, te da uključuje jedinstven metabolički put posredovan fruktozom, jednostavnim šećerom prisutnim u voću 5. Fruktoza se također proizvodi u tijelu pod stresom. Zauzvrat, metabolizam fruktoze jedinstveno aktivira procese koji potiču preživljavanje, a djeluje putem specifičnih hormona (poput vazopresina), kao i metaboličkih produkata (mokraćna kiselina) da posreduje u njegovim učincima. Ovdje dajemo kratak opis ovog središnjeg puta za koji se čini da ima ključnu ulogu u evoluciji vrsta (slika 1).


Ključni aspekti evolucije

Evolucija, po definiciji, svjedoči nakon činjenice. Uključivanje vremena implicira da postoji velika razlika kada predviđamo kratkoročnu i dugoročnu evoluciju biološkog entiteta. Nadalje, predviđanje je opasno, jer je evolucija kratkovidna. Ne može imati nikakav grandiozni dizajn.Međutim, dugoročno, sama činjenica da je organizam još uvijek postojan istaknut će funkcije koje su mu omogućile da se nastavi razmnožavati u tom razdoblju. Stvari su kratkoročno drugačije, sa samo ograničenim skupom funkcija vezanih za spuštanje, koje možda nedostaju one koje omogućuju širenje, na primjer, u dalekoj budućnosti. Prelazak na novog domaćina s domaćina s kojim je dugo bio u interakciji, odjednom će izložiti virus nepoznatom okruženju. Ipak, još uvijek slijedi program funkcija koje su mu omogućile da napreduje u svom uobičajenom domaćinu. Paralelno, novi domaćin je također rezultat dugoročne evolucije. Iako je bio naivan za ovog specifičnog napadača, oblikovan je prirodnom selekcijom koja je zadržala niz generičkih odgovora da reaguje protiv te vrste invazije. U slučaju virusa, prirodni urođeni imunitet odabran je za funkcije koje prepoznaju prisutnost obilježja virusa, te sprječavaju ili barem kontroliraju razvoj virusa (Nan et al., 2014. Chen et al., 2017. Hur, 2019.). Mnoge od ovih funkcija dijele porodice životinja, pa čak i biljaka. O tome svjedoči, na primjer, otkriće - u to vrijeme neočekivano - uloge receptora cestarine u Drosophila (Belvin i Anderson, 1996.).

Evolucija ne može unaprijed odlučiti hoće li virus biti u stanju dugoročno da stvori potomstvo. virus je imao vremena za reprodukciju. Ekstremna virulencija, sa maksimalnom efikasnošću ubijanja, nije dugoročno održiva zbog nedostatka domaćina. Ovaj osnovni zahtjev upućuje nas da razmotrimo funkcije za koje se očekuje da će se pojaviti kako se epidemija bude razvijala. Nažalost, razumijevanje različitih puteva evolucije dovelo je do velikog broja pojednostavljenih hipoteza, oblikovanih antropocentričnim pogledima s ekonomskim ili moralnim okusom: na ponašanje biološkog entiteta gledalo se kao na „altruističko“ ili „sebično“. Mutacije se percipiraju kao "povoljne", "štetne" ili "neutralne". U slučaju virusnog patogena, to je unatoč činjenici da veliki broj procesa koji vode do aktivnog virusnog potomstva ne mogu imati već postojeće razloge za izbjegavanje nedosljednosti. Na primjer, čak i u nedostatku identificirane funkcionalne posljedice u genskom proizvodu, promjena nukleotida u sekvenci genoma može utjecati na metaboličku organizaciju domaćina, fino podešavanje replikacije virusa, ometanje urođenog imuniteta, temperaturu, modulaciju funkcionalne tRNA dostupnost, koinfekcija s drugim patogenom itd. To ima posljedice na umnožavanje virusa, sa ograničenjima na svim vrstama nivoa sličnima onima koji su upravo navedeni. Ništa od ovoga nije stvarno «neutralno». Pretpostavka neutralnosti ili sličnih mekih aspekata jednostavno je sredstvo za opisivanje procesa koje ne razumijemo i za skrivanje našeg neznanja. To nas dovodi u zabludu ako se nadamo da ćemo moći predvidjeti barem dio budućnosti epidemije, bez obzira na neizbježnu ulogu ‘crnih labudova’ u načinu evolucije bioloških entiteta (Taleb, 2008).

Da li promjena u genomu virusa ima efekta vidjet će se s vremenom, s različitim mogućim ishodima u zavisnosti od toga da li se širenje virusa ispituje kratkoročno, srednjoročno ili dugoročno. Ono što nam je važno nije model evolucije koji bismo htjeli primijeniti, već da napravimo panel značajki koje bi mogle ili će se pojaviti kako se pandemija širi, dostiže vrhunac i smiri se. U tom pogledu, sadašnja epidemija je bila vrlo predvidljiva i, zapravo, predviđena u mnogim studijama (Moya et al., 2004 Turinici i Dančin, 2007 Horby et al, 2013.). Umjesto da koristimo modele za pokušaj predviđanja, ovdje radije pokušavamo identificirati funkcije koje stupaju u igru ​​tijekom virusne infekcije, da vidimo kako bi nam one mogle pomoći da predvidimo barem dio budućnosti epidemije.


ZAKLJUČCI

Novi oblici ljudskog poboljšanja sve više dolaze do izražaja zbog tehnološkog razvoja. Ako fenotipske i somatske intervencije za poboljšanje čovjeka već predstavljaju značajne etičke i društvene izazove, nasljedna genetska intervencija zametnih linija zahtijeva mnogo šira i složenija razmatranja na nivou pojedinca, društva i ljudske vrste u cjelini. Intervencije germinativnih linija povezane s modernim tehnologijama sposobne su za mnogo brže, utjecaje velikih razmjera i izgledaju sposobne radikalno promijeniti ravnotežu ljudi s okolinom. Sada znamo da pored uloge koju geni imaju u biološkoj evoluciji i razvoju, genetske intervencije mogu izazvati višestruke efekte (pleiotropiju) i složene epigenetičke interakcije između genotipa, fenotipa i ekologije određene sredine. Kao rezultat brzine i obima kojim bi se takav uticaj mogao ostvariti, od suštinskog je značaja za etičke i društvene debate, kao i za temeljne naučne studije, da razmotre jedinicu uticaja ne samo na ljudsko tijelo već i na ljudsku populaciju i njihovom prirodnom okruženju (sistemska biologija). Važna praktična razlika između 'terapije' i 'poboljšanja' možda će trebati biti povučena i djelotvorno implementirana u budućim propisima, iako će možda biti teško povući jasnu granicu između njih.

U budućnosti, ako odlučimo genetski poboljšati ljudske osobine do nivoa za koje je malo vjerovatno da će se postići ljudskom evolucijom, bilo bi ključno razmotriti hoće li i kako nam naše razumijevanje ljudi i drugih organizama, uključujući pripitomljene, omogućiti bolje razumijevanje implikacija genetskih intervencija. Konkretno, djelotvorna regulacija genetskog inženjeringa možda će se morati temeljiti na dubokom poznavanju tačnih veza između fenotipa i genotipa, kao i na interakciji ljudske vrste s okolišem i obrnuto.

Za širu i konzistentnu debatu, bit će od suštinskog značaja za tehnološke, filozofske, etičke i političke rasprave o ljudskom unapređenju da se uzmu u obzir empirijski dokazi koje pružaju evolucijska biologija, razvojna biologija i druge discipline.


Abstract

Mitohondrije su se pojavile kao centralni faktor u patogenezi i progresiji srčane insuficijencije, kao i drugih kardiovaskularnih bolesti, ali nema dostupnih terapija za liječenje mitohondrijalne disfunkcije. Nacionalni institut za srce, pluća i krv sazvao je grupu vodećih stručnjaka za istraživanje srčane insuficijencije, kardiovaskularnih bolesti i mitohondrija u kolovozu 2018. Ovi stručnjaci pregledali su trenutno stanje znanosti i identificirali ključne nedostatke i mogućnosti u osnovnoj, translacijskoj i kliničkoj praksi. istraživanje koje se fokusira na potencijal terapijskih strategija zasnovanih na mitohondrijama kod zatajenja srca. Radionica je dala kratkoročne i dugoročne preporuke za pomak polja prema kliničkim strategijama za prevenciju i liječenje srčane insuficijencije i kardiovaskularnih bolesti primjenom pristupa zasnovanih na mitohondrijama.

Kardiovaskularne bolesti (KVB) i dalje su ubica broj jedan u razvijenim zemljama. Duži životni vijek i poboljšane strategije liječenja ishemijske bolesti srca i infarkta miokarda dovele su do stalnog porasta prevalencije srčane insuficijencije (HF). Uprkos korištenju terapija usmjerenih na smjernice, morbiditet i mortalitet od HF ostaju neprihvatljivo visoki. U posljednjih 20 godina bilo je nekoliko novih terapija za HF sa smanjenom ejekcionom frakcijom (HFrEF), a nije bilo uvjerljivih novih terapija za HF sa očuvanom frakcijom izbacivanja (HFpEF). Stoga su vrlo potrebni novi pristupi, ortogonalni tradicionalnoj neurohormonskoj blokadi. Mitohondrijska disfunkcija i nedostatak energije snažno su uključeni u razvoj HF -a. 1–3 Usmjeravanje na mitohondrijalnu disfunkciju u HF može pružiti nove pristupe koji su i hemodinamski povoljni i komplementarni trenutnim, donekle ograničenim pristupima. Do danas, međutim, terapije usmjerene na mitohondrije nisu uspjele utjecati na ovaj proces bolesti. Ispitivanja faze III usmjerena na prelaznu pore mitohondrijalne permeabilnosti sa ciklosporinom, na primjer, bila su razočaravajuće negativna uprkos ohrabrujućim rezultatima faze I/II, kao i velika ispitivanja s antioksidansima kao što je vitamin E. 4,5 Bolje razumijevanje mitohondrija i njihove uloge u patobiologija HF, u sprezi s boljim alatima za isporuku terapija usmjerenih na mitohondrije i praćenje mitohondrijalne funkcije kod ljudi, potrebni su za prevođenje ove inovativne strategije liječenja.

Od prethodne radionice fokusirane na mitohondrije Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv (NHLBI) 2007. pod nazivom „Modeliranje mitohondrijske disfunkcije u kardiovaskularnim bolestima“, učinjeno je 6 velikih napretka i brzo su se nakupile značajne molekularne informacije koje su kritične za naše razumijevanje ova klasična disciplina vratila se na novu pažnju. Sada je poznato da mitohondriji, koji se tradicionalno smatraju moćnikom stanice, osjećaju i reagiraju na promjene i naprezanja u staničnoj sredini te da kontroliraju kritične stanične točke odlučivanja. Nedavna radionica, "Otključavanje tajni mitohondrije: put do lijeka u srčanoj insuficijenciji", 7 koju je NHLBI održala od 6. do 7. avgusta 2018. godine, raspravljala je o velikom napretku u mitohondrijskoj znanosti i identificirala ključne nedostatke u znanju u prevođenju tih napretka u mitohondrije -terapije za HF. Ovdje izvještavamo o izazovima i preporukama za 5 prioritetnih područja.

Višestrukost mitohondrijskih funkcija u KVB i VF

Srcu je potrebna značajna količina energije u odnosu na druge organe. Mitohondrije zauzimaju otprilike jednu trećinu volumena kardiomiocita odraslih. 8 Oksidativni metabolizam u mitohondrijima osigurava većinu energije koju srce troši, a nemogućnost stvaranja i prijenosa energije dugo se smatra ključnim mehanizmom kontraktilnog zatajenja. 9,10 Međutim, sve se više priznaje da se mitohondrijska funkcija proteže daleko izvan one u elektrani i uključuje važne biološke i regulatorne uloge poput redoks ravnoteže, biosinteze, signalizacije reaktivnih vrsta kisika (ROS), rasta i smrti stanica, homeostaze iona , kontrolu kvaliteta proteina i upale. 3,11–16 Sada počinjemo uvažavati da patogena uloga mitohondrija u HF -u i CVD -u uključuje ne samo smanjenu proizvodnju ATP -a, već i opću neprilagođenost u spektru njegovih funkcija (slika 1). Ova zapažanja omogućila su razmatranje velikog broja novih ciljeva za terapije zasnovane na mitohondrijama. 17,18

Slika 1. Višestrukost mitohondrijske funkcije. Mitohondrije su poznate kao moćne ćelije. Osim stvaranja ATP-a, srednji metabolizam u mitohondrijima proizvodi metabolite za biosintezu, modifikaciju proteina i transdukciju signala. Oksidativna fosforilacija regulira redoks stanje NAD (H) i povezana je s stvaranjem reaktivnih vrsta kisika (ROS), koje mogu modulirati i pokrenuti posttranslacijske modifikacije. Mitohondrijski metabolizam stimulira Ca 2+, a niži nivo Ca 2+ umanjuje mitohondrijsku aktivnost, dok preopterećenje kalcijem može potaknuti otvaranje tranzicijske pore mitohondrijske permeabilnosti (mPTP). Oslobađanje mitohondrijalnog sadržaja, kao što je citokrom C, izaziva apoptozu, ili gubitak membranskog potencijala (posljedica produženog otvaranja mPTP) uzrokuje deprivaciju ATP-a i nekrozu. Curenje molekularnih obrazaca povezanih s oštećenjem, poput mitohondrijske DNA i peptida, ili prekomjerno stvaranje ROS-a može uzrokovati upalu koja rezultira daljim oštećenjem tkiva. Mitohondrijska funkcija također je regulirana biogenezom, fisijom i fuzijskom dinamikom te kontrolom kvalitete proteina putem mitofagije. Prijelaz mitohondrija iz elektrane u motor smrti uključuje promjenu čitavog spektra funkcija. Izmijenjeno uz dozvolu. 3

Istraživačke praznine i mogućnosti

Uprkos upečatljivim zapažanjima u pretkliničkim studijama, koje su velikim dijelom uključivale bioinženjering modele miša, relativni doprinos svake jedinstvene biološke funkcije mitohondrija razvoju HF ostaje nejasan. Štoviše, malo se zna o integraciji mitohondrijske bioenergije sa svakom ulogom. Identifikacija novih terapijskih ciljeva oslanja se na dalje razjašnjavanje mehanizama koji povezuju procese uključene u oksidativni metabolizam (npr. selekciju goriva, proizvodnju/transfer energije i stvaranje/čišćenje ROS) sa brojnim drugim funkcijama mitohondrija. Na primjer, desetljeća istraživanja su otkrila da je poremećena energija miokarda praćena defektima u korištenju supstrata, fluksu Krebsovog ciklusa i oksidativnoj fosforilaciji. 1,19–24 Nedostaju efikasne terapije za poboljšanje opskrbe energijom zatajenog srca. 25–28 Osim toga, važno je neriješeno pitanje hoće li intervencije usmjerene na posrednički metabolizam biti dovoljne za prevladavanje mitohondrijske disfunkcije i poboljšanje ishoda HF -a. Nadalje, malo se pažnje pridaje neenergetskim ulogama mitohondrija u zatajenom srcu, koje vjerovatno igraju kritičnu ulogu u patološkom remodeliranju kroz proteomske i epigenomske modifikacije. 29,30

Pretkliničke studije pokazuju da je mitohondrijski Ca 2+ ključni regulator energetskog metabolizma i također okidač ćelijske smrti izazvane mitohondrijama putem aktiviranja prelaznih pora mitohondrijalne permeabilnosti. 31 Postoji mali broj informacija o stanju dinamike mitohondrijskog Ca 2+ u humanoj srčanoj insuficijenciji, ističući važan jaz u znanju. Ostaje kontroverzno da li su mitohondrije u srcu zatajenom Ca 2+ izgladnjele ili preopterećene. 14,32,33 Iz terapijske perspektive, svako ekstremno povećanje ili smanjenje mitohondrijalnog Ca 2+ vjerovatno će dovesti do negativnih ishoda, dok suptilnije intervencije mogu biti korisne u okruženju HF ili tokom ishemijsko-reperfuzijske ozljede. Da bismo riješili ove praznine, moramo razviti strategije koje moduliraju nivoe mitohondrijalnog Ca 2+ unutar fiziološkog raspona. Slično, također je nejasno da li su izmijenjene stope mitofagije u HF dovoljne da održe ravnotežu između biogeneze i degradacije i koji oblik mitofagije može biti nefunkcionalan. Suptilne intervencije za promjenu ovih procesa mogu biti potrebne za fino podešavanje kvalitete mitohondrija radi optimizacije funkcije u VF. Naše nepotpuno razumijevanje zašto je metabolički genski program promijenjen u HF -u i kako na siguran način aktivirati biogenezu srčanih mitohondrija kako bi se preokrenuli nedostaci u oksidativnom kapacitetu predstavlja značajnu prepreku za terapijsko ciljanje mitohondrija u današnje vrijeme.

Iako se mitohondrijska disfunkcija čini sastavnim dijelom HFrEF -a, uloga mitohondrijske funkcije u HFpEF -u je slabo definirana. Nedostatak učinkovitosti dokazanih tretmana HFrEF -a za poboljšanje ishoda HFpEF -a vjerovatno bi mogao ukazivati ​​na to da se mehanizmi uključeni u ove različite oblike HF -a značajno razlikuju. Značajno je da populacija HFpEF -a dijeli brojne karakteristike sa populacijom pacijenata za koje je poznato da imaju poremećenu mitohondrijsku funkciju (npr. Starija dob i pretilost). Stoga je dešifriranje mitohondrijskih mehanizama u HFpEF visoko opravdano.

Nedostaci znanja koji su identifikovani na radionici pružaju odličnu mapu puta za budući rad, posebno translaciono istraživanje o HF terapiji usmerenoj na mitohondrije. Istraživanja u protekloj deceniji identifikovala su ne samo višestruke patološke mehanizme, već i značajan broj potencijalnih terapijskih ciljeva. Premještanje ovih ciljeva u terapiju zahtijevat će zajedničke napore biologa, inženjera i kliničara koji (1) prevode mehanizme bolesti u ciljeve koji se mogu liječiti, (2) osmišljavaju efikasne strategije za uključivanje ciljeva i (3) razvijaju sisteme praćenja koji slijede biološke ishod (pogledajte odjeljke “Novi alati” i “Prijevod pacijentima”). Očekujemo da će napor dati obećavajuće rezultate za klinička ispitivanja. Prepoznavanje mnoštva mitohondrijalnih mehanizama u HF trebalo bi usmeriti fokus budućih istraživanja ka ravnoteži kritičnih regulatora mitohondrijalne funkcije, kao što su Ca 2+, ROS i redoks stanje. Nastavit ćemo graditi na konceptu da mitohondrijska disfunkcija u HF predstavlja pomak spektra, a ne gubitak jedne funkcije (Slika 1). Budući rad će nastojati vratiti homeostazu, a ne manipulirati pojedinačnim funkcijama. Novo otkriće u mitohondrijalnoj biologiji leži u integraciji mitohondrijalne bioenergetike sa njenom ulogom u regulaciji sudbine ćelije.

Unutar i međućelijska komunikacija

Postalo je sve jasnije da mitohondriji ne rade izolirano. Komunikacija unutar mitohondrija, između mitohondrija i između mitohondrija i drugih staničnih organela (npr. Jezgre i sarkoendoplazmatskog retikuluma), kao i preslušavanje mitohondrija u različitim stanicama ili tkivima, sve se više prepoznaju kao važni odgovori na okolišne stresore. Brojna su istraživanja pokazala da mitohondrijski metaboliti, poput tioestra (acil-koenzim A) i ROS, mogu izravno modificirati mitohondrijski proteom, čime se brzo modulira aktivnost mitohondrija kao odgovor na promjene okoline. 34,35 Takvi regulatorni krugovi predstavljaju potencijalne mogućnosti za intervenciju jer spajaju mitohondrijski metabolizam s njegovom osjetljivošću na stres. 11 Nadalje, komunikacija između mitohondrija i jezgre putem epigenetske modifikacije još je jedan snažan način određivanja sudbine stanica. Defektna oksidativna fosforilacija značajno utječe na procese acetilacije i metilacije mijenjajući metabolizam acetil-koenzima A i ciklus metionina, respektivno, promjene koje se mogu preokrenuti obnavljanjem NADH redoks stanja. 36 Štaviše, α-ketoglutarat, intermedijer Krebsovog ciklusa, igra specifičnu ulogu u reakcijama demetilacije citozina kao kofaktor za Tet porodicu dioksigenaza u jezgri. 37 Pored mogućnosti da mitohondrijski metabolizam može promijeniti dostupnost epigenetskih enzimskih intermedijara, novi dokazi ukazuju da sam mitohondrijski genotip može utjecati na obrasce metilacije citozina u nuklearnoj DNK, kao što je pokazano u eksperimentima mitohondrijalne nuklearne razmjene. 38 Mitohondrijski miševi s nuklearnom izmjenom pokazuju različite uzorke metilacije DNA i ekspresiju gena između sojeva koji imaju identičnu nuklearnu DNA (nDNA), ali različite mitohondrijske DNA (mtDNA). 39 Zanimljivo je napomenuti da je utvrđeno da ova nemendelska kontrola ekspresije gena utječe na metabolizam cijelog tijela i osjetljivost na pretilost nakon hranjenja s visokim udjelom masti, 40 kao i na osjetljivost na preopterećenje srčanog volumena. 41 Kod ljudi, predloženo je da mutacije mtDNA doprinose bioenergetskoj adaptaciji na promjene u prehrani i pretpostavlja se da moduliraju osjetljivost na bolesti.42–44 Ovaj koncept sugerira da prirodna varijacija pozadine mtDNA, u kombinaciji s koevolucijom njenog jezgra, značajno utječe na stanični odgovor na podražaje i doprinosi individualnoj varijabilnosti predispozicije za kardiometaboličku bolest. Različite kombinacije mtDNA-nDNK mogu utjecati na osjetljivost na HF, 41,45 i moguće je da temeljni mitohondrijski genomski odgovor na izazove okoliša može, na retrogradan način, regulirati odgovore nuklearnih gena koji dalje moduliraju osjetljivost na bolesti.

Istraživačke praznine i mogućnosti

Priroda signala koji potječu iz mitohondrija predviđa mrežu promjena koje predstavljaju izazov za identifikaciju specifičnih mehanizama i ciljeva. Iako je identificirano nekoliko novonastalih signalnih medijatora, kao što su metaboliti izvedeni iz mitohondrija, peptidi, mtDNA i ROS, malo se zna o njihovim specifičnim ciljevima i funkcijama u zdravlju i bolesti. Nema podataka o metabolomu mitohondrija u živim stanicama. Direktni dokazi o tome kako metaboliti proizvedeni u mitohondrijama mijenjaju biokemijske reakcije u jezgru ostaju nedostižni. Osim toga, nedostaje nam znanje o specifičnoj količinskoj kvantifikaciji zauzetosti za svaku posttranslacijsku modifikaciju (PTM) mitohondrijskih ili nuklearnih proteina. Polje je još uvijek zbunjeno povezanošću snažnog biološkog učinka i modifikacija relativno malog udjela proteina. Budući da različiti molekuli mogu modificirati isti aminokiselinski ostatak, aditivni, pa čak i sinergistički (ili antagonistički) efekti među proteinskim populacijama koje nose različite modifikacije na istom mjestu treba uzeti u obzir u cijelosti. Slično, uloga PTM mitohondrijskih proteina i njihovi učinci na interakcije proteina i proteina slabo su razumljivi.

Da bismo potpunije shvatili kako mtDNA utječe na osjetljivost pacijenata na KVB i HF, moramo steći temeljito razumijevanje polimorfizama i mutacija mtDNA u općoj populaciji. Razlike u tkivima u mitohondrijskim varijantama i njihov uticaj na patogenezu i progresiju HF nisu obrađene. Studije na životinjama koje se fokusiraju na uzročno-posljedičnu vezu između interakcija mitohondrija i nuklearnog genoma trenutno nedostaju. Dokazi izvedeni iz velikih veličina uzoraka su potrebni da bi se utvrdilo može li se mitohondrijski genotip koristiti za stratifikaciju i liječenje pacijenata koji imaju HF.

Radionica je prepoznala da će daljnje razumijevanje načina na koji mitohondriji kontroliraju nuklearne funkcije putem epigenetike, puteva otkrivanja oštećenja ili jednostavno po majčinskom podrijetlu značajno unaprijediti polje. Čini se da je globalni uticaj ogromnog broja promjena koje se mogu desiti kroz ove mehanizme problem koji se može otkriti analizom jednog puta, ali se njime može lakše uhvatiti u koštac kroz sistemski pristup. S novim alatima u rukama ili u razvoju koji integriraju multiomijsku analizu s dubokim mitohondrijskim fenotipiziranjem, imamo ogromnu priliku za otkrića i inovacije. Buduće studije će razriješiti mehanizam kojim proteomi i metabolomi prevode biološke signale u funkcionalne izlaze (slika 2). Na primjer, definirat ćemo kako se specifični metaboliti mijenjaju različitim stresovima, koji se metaboliti luče iz mitohondrija i u izvanćelijski prostor, kako se brzina lučenja modulira mitohondrijskom aktivnošću i kako ti metaboliti signaliziraju drugim stanicama. Odredit ćemo mehanizme pomoću kojih PTM mijenjaju mitohondrijski fenotip putem mreža i interaktoma. Budući lijekovi bit će razvijeni za ciljanje mehanizama za retrogradnu signalizaciju do jezgre ili retrogradno-anterogradni preslušavanje, uključujući nove puteve za moduliranje imunoloških odgovora, nabiranje proteina, endoplazmatske retikularne stresne reakcije i procese razgradnje proteina.

Slika 2. Ciljanje mitohondrijskih funkcija u zdravlju i bolestima srca, pluća i krvi. Mitohondrije u više vrsta stanica i organa doprinose patogenezi zatajenja srca ili njegovih faktora rizika. Bolje razumijevanje osnovne biologije mitohondrija, uključujući mnoštvo funkcija koje mitohondriji imaju, njihovu ulogu u unutarstaničnoj i međustaničnoj komunikaciji, te odnos između mitohondrijskog genotipa i fenotipa, visoki je prioritet u razvoju terapije zasnovane na mitohondrijama. Druga prioritetna područja naglasila su potrebu za poboljšanim alatima i razvojem novih pristupa proučavanju mitohondrijske funkcije kod ljudi i razvojem strategija za prevođenje osnovnih zapažanja u kliniku. Mt označava mitohondrijski PBMC, mononuklearne ćelije periferne krvi i ROS, reaktivne vrste kisika.

Fenotip i genotip

Uloga mitohondrijalnog fenotipa i genotipa u određivanju odgovora na stresove okoline i sklonosti razvoju HF je slabo shvaćena. Sve je jasnije da je mitohondrijska funkcija heterogena u različitim stanicama i tkivima, te od osobe do osobe. Mitohondrijski genotip i fenotip su pod uticajem unutrašnjih faktora kao što su genetika, rasa, starost i pol. Takva heterogenost može utjecati na odgovor na čimbenike okoliša, poput prehrane, te pridonijeti patobiologiji uobičajenih faktora rizika za HF, poput hipertenzije, dijabetesa melitusa, pretilosti, upale i starenja.

Prethodno postojeće prirodne genetske varijacije su vjerovatna osnova za diferencijalni rizik među pojedincima. S tim u vezi, mutacije mtDNA su predložene kao osnova za bioenergetsku adaptaciju na promjene u prehrani i klimi u prahistorijsko doba, a danas se pretpostavlja da doprinose osjetljivosti na kardiometaboličke bolesti. 42–44 Prirodna varijacija pozadine mtDNA, u kombinaciji s koevolucijom nDNA, može utjecati na ćelijski odgovor na okolišne podražaje i može objasniti složenost individualne predispozicije za metaboličke bolesti. 41 Dakle, različite kombinacije mtDNA-nDNA mogu utjecati na osjetljivost na HF. Koncept mitohondrijsko-nuklearne genetske interakcije, ili mito-Mendelova genetika, može pružiti sredstvo centralne kontrole za ćelijsku funkciju. Starenje i spol suštinske su odrednice koje mogu utjecati na mitohondrijski fenotip. Starenje, glavni faktor rizika za HF, povezano je s degradacijom nuklearnog i mitohondrijalnog genetskog integriteta zbog skraćivanja telomera, procesa kojem se suprotstavlja reverzna transkriptaza telomeraze. Mitohondrijalna telomeraza reverzna transkriptaza je povezana sa korisnim i zaštitnim efektima uključujući poboljšani metabolizam, smanjen ROS i povećan integritet mtDNK. 46 Spolne razlike su zabilježene u odnosu na mitohondrije u srcu, 47,48, ali funkcionalne posljedice nisu jasne. Receptori estrogena i androgena lokalizirani su u mitohondrijima u različitim tipovima stanica, a opisane su i brojne spolne razlike s obzirom na efikasnost mitohondrija, proizvodnju ROS -a, antioksidativni kapacitet, sklonost supstrata i rukovanje Ca 2+ u srcu. Studije su također zabilježile ključne razlike ovisne o spolu u ekspresiji i PTM ključnih mitohondrijskih proteina.

Mitohondrijska disfunkcija može igrati ulogu u patobiologiji važnih faktora rizika za HF, uključujući hipertenziju, dijabetes melitus, gojaznost, upalu i starenje (Slika 2). Mitohondrije su glavni izvor ROS, kao što su superoksid i vodikov peroksid, koji dovode do oštećenja ciljnih organa, disfunkcije, hipertrofije i upale. Hipertenzija je povezana s iscrpljivanjem i inaktivacijom ključne mitohondrijske deacetilaze, sirtuina 3, koja je uključena u regulaciju ključnih metaboličkih koraka. Smanjenje sirtuina 3 potiče razvoj hipertenzije i srčane fibroze. Dijabetes melitus i pretilost potiču promjenu mitohondrijskog fenotipa u korist oksidacije masnih kiselina i slabljenja oksidacije glukoze. Neke od najranijih posljedica pojačanog protoka masnih kiselina u srcu dijabetičara su povećano odvajanje mitohondrija i stvaranje ROS, što rezultira smanjenom sintezom ATP-a uprkos velikoj potražnji za energijom. U početku adaptivni mitohondrijski odgovori mogu postati neprilagođeni s smanjenom oksidativnom fosforilacijskom aktivnošću, smanjenom ekspresijom proteina, oslabljenom funkcijom kompleksa transportnog lanca elektrona i akumulacijom oštećenih mitohondrija. Spektroskopija magnetne rezonancije srca pokazala je da su zalihe kreatin fosfata visoke energije smanjene u vezi s oksidativnim modifikacijama u proteinima lanca transporta elektrona. 49,50 Čini se da se mitohondrijski fenotip u dijabetes melitusu tipa 2/pretilosti razlikuje od onog u modelima HFrEF -a, što sugerira da dijabetes melitus i pretilost mogu imati interakciju s drugim faktorima rizika za HF. Upala je uobičajena karakteristika povezana s hipertenzijom, dijabetesom melitusom, gojaznošću i drugim faktorima rizika za HF. Iako su nivoi inflamatornih citokina povišeni u HF i koreliraju s njegovom ozbiljnošću i prognozom, izvor(i) cirkulirajućih citokina nisu identificirani. Međutim, kao i kod drugih čvrstih organa, srce posjeduje skromnu populaciju rezidentnih makrofaga i dendritskih ćelija koje pružaju funkciju imunološkog nadzora za održavanje stanične homeostaze. Prokariotske značajke predaka mitohondrija zadržavaju bakterijske potpise, koji kada se oslobode nakon mitohondrijskog stresa, mogu funkcionirati kao molekularni obrasci povezani s oštećenjem za aktiviranje urođenog imuniteta koji može pojačati naknadnu upalu. 51 Kardiomiociti i ćelije skeletnih mišića stoga mogu funkcionisati kao neprofesionalne imunološke ćelije koje reaguju na poremećenu kontrolu kvaliteta mitohondrija pokretanjem programa intracelularnog imunološkog nadzora kako bi izazvali upalu, promovišući na taj način disfunkciju srca i skeletnih mišića.

Istraživačke praznine i mogućnosti

Fenotipiziranje i genotipiziranje mitohondrija kod ljudi i na životinjskim modelima HF-a, u kombinaciji s velikim bazama podataka o nuklearnoj sekvenci gena, potrebno je za rješavanje nekoliko pitanja: Kako se mitohondrijski fenotip razlikuje u HF-u različitih uzroka? Na koji način nuklearni i mitohondrijski genotip, spol i starost utječu na mitohondrijski fenotip i doprinose povećanoj ili smanjenoj osjetljivosti na HF ili HF faktore rizika kao što su hipertenzija, dijabetes melitus, pretilost, starenje i upala? Kako promjene u mitohondrijskoj bioenergetici posredovane funkcionalnim mutacijama u mtDNA i nDNK moduliraju stanične puteve i funkcije? Kako rezultirajuće promjene signalizacije oksidanata i protoka metabolita (npr. Ciklus limunske kiseline) oblikuju odgovor stanice domaćina na promjene u staničnom mikrookruženju? Da bismo odgovorili na ova i srodna pitanja, važno je razviti nuklearno-mitohondrijski genomski otisak prsta kod ljudi za poređenje longitudinalnih skupova podataka unutar kohorti. Dugoročni izazov je identifikacija mehanizama pomoću kojih različite genetske varijacije mtDNA-nDNK mijenjaju metaboličke sisteme koji utiču na podložnost bolesti. Slično, važno je utvrditi kako spol i dob utječu na mitohondrijski fenotip i genotip. Koja je uloga skraćivanja telomera povezanih sa starenjem u povećanju učestalosti HF-a sa godinama, i da li aktivacija obrnute transkriptaze telomeraze predstavlja potencijalno korisnu strategiju za smanjenje štetnih posljedica starenja kardiovaskularnog sistema? Kako razlike povezane sa spolom u mitohondrijskoj biologiji i funkciji doprinose HF-u? Postoji li veza između mitohondrijske disfunkcije i upale u patofiziologiji HF -a? Odgovori na ova i srodna pitanja proširit će naše znanje o mehanizmima bolesti kod HF i identificirati mogućnosti za preciznu medicinu u njenoj prevenciji i liječenju.

Novi alati

Kao i u drugim disciplinama, napredak u najnovijim tehnologijama genomike, proteomike, transkriptomike, metabolomike i epigenomike potaknuo je revolucionarna otkrića u području mitohondrijske biologije. Naše razumijevanje mitohondrijalne fiziologije dodatno je poboljšano dostupnošću senzora specifičnih za odjeljak i sposobnošću procjene mitohondrijalnog disanja u netaknutim stanicama. Uprkos povećanju našeg znanja, nedostaje nam sposobnost da razaznajemo i duboko fenotipiziramo mitohondrije u odnosu na srčane bolesti. Važno je napomenuti da su hitno potrebni osposobljeni alati i tehnologije za prevođenje osnovnih otkrića u kliničku praksu.

Istraživačke praznine i mogućnosti

Prvo, nedostaju nam rigorozne, kvantitativne informacije o genomu, proteomu, transkriptomu, metabolomu, interaktomu i epigenomu u različitim stanicama koje su u osnovi srčanih fenotipova (i modelski sistemi i kliničke kohorte, npr. Trans-Omics for Precision Medicine). Specifični primjeri kritično važnih praznina uključuju (1) razumijevanje sekvenci mtDNA u obnovljivim ćelijskim linijama (npr. limfoblastoidne ćelijske linije) jer se odnose na DNK dobivenu od pune krvi kod istih osoba i kako su povezane s mitohondrijskom funkcijom i fenotipovima bolesti (2 ) razjašnjavanje sveobuhvatne mape proteomskih PTM-ova (3) rješavanje mehanizma pomoću kojeg mitohondrije komuniciraju i signaliziraju drugim odjeljenjima i (4) dobivanje kvantitativnih strukturnih informacija koje definiraju interfejs/preslušavanje između protein-protein interaktoma. Drugo, nedostaju nam računski alati i platforme za duboko fenotipiziranje, koji uključuju izdvajanje informacija iz skupova podataka i razaznavanje uzročnosti u odnosu na korelaciju. Potrebne su nam nove strategije zasnovane na mašinskom učenju za analizu podataka koje mogu obuhvatiti inherentne kompleksnosti i količinu mitohondrijskih skupova podataka. Treće, nedostaju nam dobro organizovani skupovi podataka i nedostaje nam dobro kuriran mitohondrijski molekularni atlas koji integriše različite omike, funkcionalne i kliničke skupove podataka (npr. graf znanja o mitohondrijima). Postojeći skupovi podataka i alati su korisni, ali ograničeni, a relaciona organizacija različitih skupova podataka je nejasna. Kako trenutno stoje, oni su neadekvatni da podrže kliničko prevođenje i primjenu znanja o mitohondrijima. Četvrto, nedostaju modelni sistemi za integrisane in vivo studije, kao što su modeli velikih životinja, miševi reporteri i modeli za istraživanje polnih razlika. Ovi alati su kritični za premošćivanje epruvete i računskih rezultata sa kliničkim testiranjem. Peto, potrebni su nam alati za procjenu funkcije mitohondrija kod pacijenata sa KVB. Budući da je uzorkovanje tkiva za mitohondrijsku analizu trenutno nepraktično i u velikoj mjeri nemoguće za HF, trenutni translacijski napor ozbiljno je ograničen nedostatkom zamjenskih očitanja mitohondrijskog integriteta tkiva ili biomarkera mitohondrijske disfunkcije. Na kraju, dostupni su samo vrlo ograničeni alati/reagensi za ciljanje mitohondrija u okruženju in vivo. Vozila za isporuku tereta ciljanog na mitohondrije ili metode za manipulaciju mtDNK ostaju ozbiljan izazov u translacijskim istraživanjima.

Ovi izazovi postavljaju pozornicu za nekoliko uzbudljivih mogućnosti u istraživanju mitohondrija, osvjetljavajući mnoge načine na koje alati i tehnologija mogu pomoći u napretku kardiovaskularne biologije i medicine. Na radionici su identificirane ključne akcijske stavke kako bi se konačno iskoristile te mogućnosti. Po prvi put posjedujemo alate za provođenje dubokog kliničkog fenotipiziranja prikupljanjem sveobuhvatnih, kvantitativnih omics informacija za relevantni fenotip putem NHLBI-ovog programa Trans-Omics for Precision Medicine. Ovo će pružiti neusporedivu karakterizaciju genomskih, proteomskih, transkriptomskih, metabolomskih i epigenetskih informacija i olakšati interaktomsku analizu. Dalji razvoj ovih alata i njihovih kapaciteta za rješavanje različitih omskih dimenzija omogućit će identifikaciju statistički značajnih i biološki relevantnih promjena u interakcijama protein-protein, protein-metabolit i metabolit-metabolit kako bi se otkrili detalji na molekularnom nivou koji podupiru mitohondrijalnu disfunkciju. 52–55 Možemo kreirati sisteme modela u kojima sistematski povezujemo informacije o sekvenci mtDNK sa funkcionalnim fenotipovima da bismo razumjeli uticaj genetskih varijacija. Dalja istraživanja homoplazmatskih i heteroplazmatskih mutacija mtDNA 56 u različitim tipovima ćelija pružit će važnu osnovu za razumijevanje doprinosa mitohondrijskog genoma bolesti. Uz upotrebu moćne umjetne inteligencije i računalnih platformi zasnovanih na strojnom učenju, velika količina informacija može se integrirati u relacijski molekularni atlas konstrukcijom grafikona mitohondrijskog znanja, pružajući živu demonstraciju načina na koji omici/funkcionalni/klinički skupovi podataka mogu olakšati naše razumijevanje patogeneze VF. 57,58

Prevođenje terapija zasnovanih na mitohondrijama zahtijevat će nove i poboljšane metode za procjenu i modificiranje mitohondrijalne funkcije. Razvoj i dijeljenje životinjskih modela koji izvještavaju o mitohondrijalnoj funkciji u integriranom okruženju će ubrzati translacijski napor. Razvoj biomarkera i modaliteta snimanja koji omogućavaju neinvazivnu i longitudinalnu procjenu mitohondrijalne funkcije kod pacijenata je kritičan za premještanje otkrića na kliničko testiranje i njegu. Biomarkeri će se također koristiti za identifikaciju podskupina pacijenata s različitim mitohondrijskim deficitom koji će najvjerojatnije odgovoriti na određene oblike terapije i za praćenje ciljanog angažmana takvim intervencijama. U skladu s različitim primjerima koje smo naveli, ovi alati zahtijevaju integraciju analitičkih, biokemijskih, molekularnih, genetskih, bioinformatičkih i pristupa strojnom učenju koji mjere i dekodiraju mitohondrijska svojstva in vivo i in vitro. Inovacije će unaprijediti istraživanje i terapijsko ciljanje mitohondrija.

Prevod za pacijente

Mitohondrijska disfunkcija uključena je u patofiziologiju HF -a različitih etiologija i tipova (npr. HFrEF u odnosu na HFpEF). Postignut je značajan napredak u razumijevanju mehanizama disfunkcije mitohondrija i identifikaciji potencijalnih terapijskih ciljeva. Uspješan prijevod terapije usmjerene na mitohondrije na pacijente sa srčanom insuficijencijom, međutim, ostaje nedokučiv, s nekoliko kliničkih ispitivanja do danas. Studije na životinjskim modelima HF-a sugerirale su nekoliko obećavajućih pristupa, uključujući antioksidante usmjerene na mitohondrije, intervencije za obnavljanje redoks ravnoteže NADH, elamipretid, koenzim Q, resveratrol i niz malih molekula koji mogu djelovati sprečavanjem preopterećenja mitohondrija natrijuma. Iako je svaki od njih imao određeni nivo uspjeha u pretkliničkim modelima, vrlo malo njih je napredovalo do kliničkih ispitivanja na pacijentima sa HF. Važno je napomenuti da se čini da sve ove potencijalne terapije djeluju na načine koji se razlikuju od trenutno korištenih lijekova za HF.Antioksidansi smanjuju efekte prekomjernog ROS-a, elamipretid može stabilizirati kardiolipin, NAD + prekursori i resveratrol mogu povećati aktivnost sirtuina, dok ranolazin, inhibitori kotransportera natrijuma/glukoze 2 i CGP-37157 mogu djelovati korekcijom ravnoteže natrij/kalcijum u mito. 59 Dakle, mehanizam djelovanja terapija usmjerenih na mitohondrije, općenito, vjerojatno će biti ortogonalan prema trenutnim terapijama i stoga ima potencijal ispoljavanja komplementarnih korisnih učinaka.

Jedna od rijetkih terapija usmjerenih na mitohondrije koja se testira na ljudima je koenzim Q, prijenosnik elektrona topiv u lipidima koji igra centralnu ulogu u transportu elektrona i sintezi ATP-a. Smanjeni nivoi koenzima Q miokarda i plazme primijećeni su u nekim studijama pacijenata sa HF, a meta-analize sugerirale su moguću kliničku korist. 60,61 Q-SYMBIO (Koenzim Q10 kao pomoćno liječenje kronične srčane insuficijencije: randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje s fokusom na simptome, status biomarkera), randomizirano ispitivanje koenzima Q tijekom 2 godine na 420 pacijenata s New Yorkom Heart Association klasa III i IV HFrEF je pokazao obećavajuće smanjenje morbiditeta i mortaliteta. 62 Elamipretid je mali peptid koji cilja na unutrašnju membranu mitohondrija gdje dolazi do povezivanja s kardiolipinom, a pokazalo se da dovodi do bioenergetskih poboljšanja u različitim modelima mitohondrijske disfunkcije. Kod miševa je elamipretid davan osmotskom pumpom tokom 4 sedmice izazvao poboljšanja u nekoliko aspekata štetnog remodeliranja i srčane funkcije u modelima HF uzrokovane infuzijom angiotenzina i preopterećenjem tlakom. 63,64 Kod pasa sa HF izazvanom embolizacijom, elamipretid primijenjen svakodnevnom potkožnom injekcijom tijekom 3 mjeseca doveo je do poboljšanja hemodinamike miokarda i mitohondrijske funkcije. 65 Kliničko iskustvo sa elamipretidom u HF je do sada bilo ograničeno na 8 pacijenata sa HFrEF koji su primili jednu 4-satnu infuziju. 66 Elamipretid se također ispituje kod pacijenata sa bolestima mitohondrijske disfunkcije, uključujući Barthov sindrom, ultra rijetko genetsko stanje uzrokovano defektnom remodeliranjem mitohondrijskog kardiolipina koje karakterizira proširena kardiomiopatija i skeletna miopatija.

Promjene u redoks stanju NADH i NADPH primijećene su u HF. Pored posljedica za ćelijsku redoks regulaciju, NAD + je kosubstrat za više enzima, uključujući sirtuin deacetilaze, i stoga igra kritičnu ulogu u PTM proteina pomoću lizina koji su važni za višestruke ćelijske metaboličke procese i transdukciju energije. U mišjim HF modelima, primjena NAD + ili NAD + prekursora nikotinamid mononukleotida ili nikotinamid ribozida usporila je razvoj HF. 13,67,68 Nikotinamidni ribozid ušao je u klinička ispitivanja sistoličke srčane insuficijencije. Resveratrol je prirodni polifenol koji ima pleotropne učinke uključujući antioksidativna svojstva i aktivaciju sirtuina. Pretklinička istraživanja su pokazala da resveratrol i sintetički srodni derivati ​​flavonoida imaju blagotvorne učinke u različitim modelima HF -a, a najmanje jedno randomizirano kliničko ispitivanje resveratrola je u tijeku kod pacijenata sa HF -om.

Glavni problem u prevođenju terapija usmjerenih na mitohondrije na ljude su poteškoće svojstvene procjeni srčane mitohondrijske funkcije in vivo. Pozitronska emisiona tomografija i spektroskopija magnetne rezonance su trenutno dostupni neinvazivni pristupi za proučavanje srčanog metabolizma in vivo. Prvi se prvenstveno koristio za kvantifikaciju unosa i iskorišćavanja supstrata, a drugi za mjerenje srčanih visokoenergetskih fosfata i prometa pomoću spektroskopije 31P magnetne rezonance. Ove tehnike su primijenjene i na životinjskim modelima HF i kod ljudi sa HF, što je dovelo do nekoliko važnih nalaza uključujući da (1) korištenje srčanog supstrata se mijenja u HF, (2) srčani visokoenergetski fosfatni bazeni i stopa obrta ATP-a kroz reakciju kreatin kinaze su značajno depresivni, (3) energetske promjene često prethode ventrikularnoj funkciji i promjenama remodeliranja, i (4) depresivna srčana energetika neovisno predviđa kliničke ishode HF i smrtnost. Alternativni ili komplementarni pristup procjeni mitohondrijske funkcije kod ljudi je mjerenje bioenergetike/mitohondrijske funkcije putem respiratorne analize ili analize izvanstaničnog fluksa u trombocitima i leukocitima u cirkulaciji ljudi. 69–71 Promatranja različitih bolesti, uključujući dijabetes melitus tip 2, plućnu arterijsku hipertenziju i astmu, dovela su do sugestije da bi se mitohondrijske promjene u cirkulirajućim stanicama mogle koristiti kao biomarker bolesti. Ostaje da se utvrdi kako i u kojoj mjeri se sistemska mitohondrijska funkcija odnosi na mitohondrijsku funkciju u ciljnim organima, uključujući srce, skeletne mišiće i vaskulaturu.

Istraživačke praznine i mogućnosti

Iako pretklinički rad ukazuje na potencijalnu korist od terapija usmjerenih na mitohondrije kod HF, ostaje da se utvrdi da li će poboljšanje mitohondrijalne funkcije rezultirati boljim kliničkim ishodima kod pacijenata. Kao što je istaknuto u prethodnim odjeljcima, uspjeh u prevođenju na pacijente će kritički ovisiti o stalnom napretku u razumijevanju patofiziološke uloge mitohondrija u srčanoj insuficijenciji i razvoju učinkovitih terapijskih sredstava usmjerenih na mitohondrije. Klinički prijevod predstavlja prepreke s kojima se ne suočavaju pretkliničke studije. Pacijenti su heterogeni s obzirom na bezbroj faktora koji mogu utjecati na mitohondrijski genotip i fenotip, a time i osjetljivost na metaboličke izazove i faktore rizika za HF, poput hipertenzije, dijabetesa melitusa, pretilosti, starenja i upale. Pored ove inherentne varijabilnosti od pacijenta do pacijenta, HF je sindrom s brojnim uzrocima koji imaju različite patofiziološke mehanizme koji se preklapaju. Slijedom toga, važne razlike u mitohondrijskom fenotipu specifične za pacijenta i uzrok mogu utjecati na uspjeh određene intervencije usmjerene na mitohondrije. U skladu s tim, bit će važno da se odnos između patofiziologije HF i mitohondrijalnog fenotipa razjasni i uzme u obzir u dizajnu kliničkih ispitivanja agenasa usmjerenih na mitohondrije. Ova patofiziološka heterogenost može biti posebno važna u odnosu na pacijente sa HFpEF u odnosu na HFrEF.

Druga prepreka je poteškoća u mjerenju mitohondrijske funkcije kod ljudi. Pozitronska emisijska tomografija i spektroskopija magnetske rezonancije zahtjevne su tehnologije koje nisu široko dostupne izvan nastavnih i istraživačkih institucija. Spektroskopija magnetske rezonancije 31P i 13C ima ograničenu osjetljivost i relativno nisku prostornu rezoluciju, a njihova dokazana sposobnost pružanja sofisticiranih mjera srčanog metabolizma u izoliranim srcima nije u potpunosti prevedena na in vivo studije na ljudima. Bolja, robusnija, neinvazivna sredstva za mjerenje in vivo mitohondrijske funkcije i metabolizma energije kritično su potrebna za ispitivanje veza između poremećenog metabolizma mitohondrija i razvoja srčanog udara kod pacijenata, za identifikaciju podskupina pacijenata koji će najvjerojatnije reagirati na određenu terapiju, za procjenu utjecaj terapije na mitohondrijsku funkciju te utvrditi odnos promjena u mitohondrijskoj funkciji s kliničkim parametrima. Biomarkeri i testovi koji ukazuju na funkciju mitohondrija u cirkulirajućim ćelijama mogu pružiti korisne smjernice u odabiru pacijenata i procjeni terapijskih odgovora. Potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdili odnosi između takvih biomarkera i mitohondrijske funkcije u ciljnim organima poput srca i skeletnih mišića. Na kraju, kako se mogućnosti za klinička ispitivanja povećavaju, važno je razviti pristup zasnovan na mreži koji olakšava upotrebu standardiziranih protokola, mjerenja i strategija, uključujući raslojavanje na ključne faktore kao što su etiologija bolesti, dob, rasa i spol.

Sažetak i preporuke

Dvodnevna radionica identificirala je 5 prioritetnih područja za istraživanje kako bi se promovirao razvoj mitohondrijski usmjerenih terapija za HF. Nekoliko prioriteta bavilo se potrebom boljeg razumijevanja relevantnih aspekata osnovne mitohondrijske biologije, uključujući višestruke funkcije mitohondrija, njihovu ulogu u unutar i međućelijskoj komunikaciji te odnos između mitohondrijskog genotipa i fenotipa (slika 2). Druga prioritetna područja naglasila su potrebu za poboljšanim alatima za proučavanje mitohondrijske funkcije kod ljudi i razvoj strategija za prevođenje osnovnih zapažanja u kliniku. Preporuke su se podijelile u 3 glavne oblasti.

Preporuka 1

Negujte multidisciplinarne i integrisane sisteme zasnovane pristupe za definisanje mehaničke uloge mitohondrija u kardiovaskularnom zdravlju i bolestima i za otkrivanje novih terapijskih mogućnosti.

Studije koje integriraju mnogobrojne mitohondrijske funkcije koje se protežu izvan opskrbe energijom, kao što su mitohondrijsko-nuklearna komunikacija, PTM, ROS i homeostaza Ca 2+, te regulacija upalnih odgovora, ključne su za daljnji razvoj područja i identifikaciju novih terapija.

Odnos genotip-fenotip zahtijeva daljnja istraživanja i treba ih uključiti, poput procjene utjecaja starosti, spola i rase na mitohondrijske reakcije na stres.

Toplo se preporučuje da budući projekti imaju pristup timske nauke tako što će okupiti istraživače iz različitih disciplina, kao što su biolozi, informatičari, inženjeri, epidemiolozi i kliničari.

Preporuka 2

Razvijte i podijelite sa zajednicom nove reagense, alate i znanje za istraživanje mitohondrija kod ljudi i translacijski relevantnih životinjskih i staničnih modela, uključujući modalitete snimanja, farmakološke agense, biomarkere, multiomiku i računske pristupe.

Razviti nove reagense i alate koji ne samo da pružaju multiomičke informacije o mitohondrijama, već i stvaraju karte znanja koje omogućuju brzi prijevod laboratorijskih otkrića.

Posebno se ohrabruju tehničke inovacije u modeliranju, interveniranju i praćenju mitohondrijske funkcije in vitro i in vivo.

Biomarkeri koji identificiraju specifične populacije pacijenata kojima će koristiti terapija zasnovana na mitohondrijama od velikog su značaja za klinička ispitivanja.

Preporuka 3

Poticati translacijske pristupe mitohondrijskim terapijama za brzo prevođenje novih terapija i otkrića u klinička ispitivanja.

Razviti tehnike za procjenu srčane mitohondrijske funkcije u pacijenata sa HF, uključujući identifikaciju biomarkera, za identifikaciju mitohondrijskog fenotipa, usmjeriti odabir pacijenata i procijeniti učinke novih terapijskih sredstava na funkciju mitohondrija.

Izvršite studije dokazivanja koncepta u relativno homogenim populacijama pacijenata odabranih s obzirom na ključne odrednice mitohondrijskog fenotipa kako biste procijenili odnos između mitohondrijske funkcije i srčanih performansi.

Koristite klinički razvoj zasnovan na mreži koji standardizira protokole, mjerenja i strategije za odabir pacijenata.

Zahvalnice

Stavovi izraženi u ovom članku su stavovi autora i ne predstavljaju nužno stavove Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv, Nacionalnog instituta za zdravlje ili američkog Ministarstva zdravlja i ljudskih usluga.

Izvori finansiranja

Radionicu su podržali Nacionalni institut za srce, pluća i krv (NHLBI), Nacionalni instituti za zdravlje (NIH). Relevantna grant podrška autora je navedena u nastavku: NIH R01GM086688 (dr. Bruceu) NIH R01DK103750, NIH 1UL1TR001430 i Američko udruženje za srce 16GRNT27660006 (dr. Bachscmidu) NIHR01DK098646, NIH R01DK100818d (American Dr Dr. NIH RO1HL064750 i NIH NO1HV-28178 (Dr Colucci) NIH R35HL135736, NIH R01HL128071 i Harrington Discovery Institute (Dr Dorn) NIH R01HL124116 (Dr Dikalovu) NIH P01HL1127 , NIH R01HL058493 (dr. Kelly) NIH R01HL136496 (dr. Kohru) NIH R01HL52141 (dr. Mochly-Rosen) NIH R01HL128071, NIH R01HL130861, NIH R01HL138475 (dr. KHI ) NIH R01HL125695 (dr. McClungu) NIH R01HL137259 i NIH R01HL134821 (dr. O'Rourkeu) NIH R21HL126209 i NIH P01HL092969 (dr. O'Brienu) NIH R01HL126951 (3) RI Hemofilija Centar Zapadne Pensilvanije (Dr Shivi) NIH R01HL122124, NIH R01HL093671, NIH R01HL137426, NIH R01HL137266 (Dr Sheu) R01MH108592, NIH R01OD010944 i Ministarstvo odbrane SAD W81XWH-16-1-0401 (za Dr Wallace) i NIH R01HL61912 i NIH R01HL63030 (za Dr Wong).

Otkrivanja

Dr Dorn je osnivač kompanije Mitochondria in Motion, Inc., biotehnološke istraživačke i razvojne kompanije sa sjedištem u Saint Louisu, Missouri, fokusirane na povećanje mitohondrijske trgovine i sposobnosti za neurodegenerativne bolesti. Dr Kitsis je suosnivač Aspida Therapeutics Inc. i savjetnik za Amaron Bio. Dr Vernon je glavni istraživač u kliničkom ispitivanju sponzorisanom od Stealth Biotherapeutics, Newton, MA.


Pripadnosti

Medicinski fakultet, Medicinski fakultet Univerziteta u Bostonu, Boston, MA, SAD

Renalni odjel, Odsjek za medicinu, Medicinski fakultet Univerziteta u Bostonu, Boston, MA, SAD

Mohamed Hassan Kamel & Vipul C. Chitalia

Boston Veterans Affairs Healthcare System, Boston, MA, SAD

Global Co-creation Lab, Institut za medicinsko inženjerstvo i nauku, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, SAD

Takođe možete tražiti ovog autora u PubMed Google Scholar-u

Takođe možete tražiti ovog autora u PubMed Google Scholar-u

Takođe možete tražiti ovog autora u PubMed Google Scholar-u

Doprinosi

Svi autori su podjednako doprinijeli pisanju i recenziji/uređivanju prije slanja.

Dopisni autor


Abstract

Pozadina

Nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) ubrzano postaje globalni zdravstveni problem. Kardiovaskularne bolesti (KVB) su najčešći uzrok smrtnosti kod pacijenata sa NAFLD. NAFLD i CVD dijele nekoliko uobičajenih faktora rizika, uključujući pretilost, rezistenciju na inzulin i dijabetes tipa 2 (T2D). Aterogena dislipidemija, koju karakterizira hipertrigliceridemija u plazmi, povećane male guste čestice lipoproteina niske gustoće (LDL) i smanjeni nivoi kolesterola visoke gustine lipoproteina (HDL-C), često se opaža kod pacijenata sa NAFLD.

Obim pregleda

U ovom pregledu ističemo nedavne epidemiološke studije koje procjenjuju vezu između NAFLD -a i rizika od KVB -a. Dalje se fokusiramo na nedavne mehaničke uvide u veze između NAFLD-a i izmijenjenog metabolizma lipoproteina. Također raspravljamo o trenutnim terapijskim strategijama za NAFLD i njihovom potencijalnom utjecaju na rizik od KVB-a povezan s NAFLD-om.

Glavni zaključci

Promjene u metabolizmu lipida i lipoproteina u jetri glavni su faktori koji doprinose povećanom riziku od KVB kod pacijenata s NAFLD, a mnoge obećavajuće NASH terapije u razvoju također poboljšavaju dislipidemiju u kliničkim ispitivanjima.


Reference

Szabo, S., Tache, Y. & amp Somogyi, A. Nasljeđe Hansa Selyea i podrijetlo istraživanja stresa: retrospektiva 75 godina nakon njegovog značajnog kratkog "pisma" uredniku časopisa Priroda. Stres 15, 472–478 (2012).

Levine, S. Utjecaj psiholoških varijabli na aktivnost osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda. EUR. J. Pharmacol. 405, 149–160 (2000).

Brown, S. A. & amp Azzi, A. Periferni cirkadijalni oscilatori kod sisavaca. Handb. Exp. Pharmacol. 2013, 45–66 (2013).

Roenneberg, T. & amp Merrow, M. Cirkadijalni sat i zdravlje ljudi. Curr. Biol. 26, R432 – R443 (2016).

Bass, J. & amp Lazar, M. A. Cirkadijski vremenski potpisi fitnesa i bolesti. Nauka 354, 994–999 (2016).

Turek, F. W. Cirkadijski neuralni ritmovi kod sisara. Annu. Rev. Physiol. 47, 49–64 (1985).

Skene, D. J. et al. Odvajanje cirkadijanskih ritmova i ponašanja vođenih metaboličkim ritmovima kod ljudi pruža prozor perifernim oscilatorima i metabolizmu. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 115, 7825–7830 (2018).

Buhr, E. D. & amp Takahashi, J. S. Molekularne komponente cirkadijalnog sata sisara. Handb. Exp. Pharmacol. 217, 3–27 (2013).

Takahashi, J. S. Transkripcijska arhitektura cirkadijalnog sata sisara. Nat. Rev. Genet. 18, 164–179 (2017).

Baron, K. G. & Reid, K. J. Cirkadijalna neusklađenost i zdravlje. Int. Rev. Psihijatrija 26, 139–154 (2014).

Potter, G. D. et al. Cirkadijalni ritam i poremećaj sna: uzroci, metaboličke posljedice i protumjere. Endocr. Rev. 37, 584–608 (2016).

Zhang, R., Lahens, N. F., Ballance, H. I., Hughes, M. E. & amp. Hogenesch, J. B. Atlas ekspresije cirkadijalnih gena kod sisavaca: implikacije za biologiju i medicinu. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 111, 16219–16224 (2014).

Smarr, B. L. & amp Schirmer, A. E. 3,4 miliona prijava u sistem upravljanja učenjem u stvarnom svijetu otkriva da većina učenika doživljava društveni jet lag u korelaciji sa smanjenim performansama. Sci. Rep. 8, 4793 (2018).

Gardner, M. i sur. Disregulacija osi nadbubrežne žlijezde hipotalamus hipofize (HPA) i kognitivne sposobnosti u starijoj dobi: meta-analiza pojedinačnih sudionika pet kohorti. Sci. Rep. 9, 4555 (2019).

Selye, H. Stres i sindrom opće adaptacije. BMJ 1, 1383–1392 (1950).

Russell, G. M. & amp Lightman, S. L. Mogu li se nuspojave liječenja steroidima umanjiti vremenskim aspektima metode isporuke? Expert Opin. Drug Saf. 13, 1501–1513 (2014).

Sorrells, S. F. & amp Sapolsky, R. M. Upalni pregled glukokortikoidnog djelovanja u CNS -u. Ponašanje mozga. Immun. 21, 259–272 (2007).

Busillo, J. M. i amp. Cidlowski, J. A. Pet R glukokortikoidnog djelovanja tijekom upale: spremno, ojačati, potisnuti, riješiti i obnoviti. Trendovi Endocrinol. Metab. 24, 109–119 (2013).

McEwen, B. S. i sur. Uloga adrenokortikoida kao modulatora imunološke funkcije u zdravlju i bolesti: neuronske, endokrine i imunološke interakcije. Brain Res. Rev. 23, 79–133 (1997).

Elenkov, I. J. & amp Chrousos, G. P. Sistem stresa - organizacija, fiziologija i imunoregulacija. Neuroimunomodulacija 13, 257–267 (2006).

Brinkmann, V. & amp Kristofic, C. Regulacija kortikosteroidima proizvodnje Th1 i Th2 citokina u humanim CD4+ efektorskim T stanicama generiranim iz podskupina CD45RO- i CD45RO+. J. Immunol. 155, 3322–3328 (1995).

Wiegers, G. J. & amp Reul, J. M. Indukcija citokinskih receptora glukokortikoidima: funkcionalni i patološki značaj. Trends Pharmacol. Sci. 19, 317–321 (1998).

Abraham, I. M., Meerlo, P. & Luiten, P. G. Djelovanje glukokortikoida ovisno o koncentraciji na vitalnost i preživljavanje neurona. Odgovor na dozu 4, 38–54 (2006).

Plaschke, K., Muller, D. & Hoyer, S. Efekat adrenalektomije i supstitucije kortikosterona na metabolizam glukoze i glikogena u mozgu štakora. J. Neural Transm. 103, 89–100 (1996).

Belanoff, J. K., Gross, K., Yager, A. & Schatzberg, A. F. Kortikosteroidi i spoznaja. J. Psychiatr. Res. 35, 127–145 (2001).

Roozendaal, B. Stres i memorija: suprotni učinci glukokortikoida na konsolidaciju memorije i pronalaženje memorije. Neurobiol. Naučite. Mem. 78, 578–595 (2002).

Brown, E. S. Učinci glukokortikoida na raspoloženje, pamćenje i hipokampus. Liječenje i preventivna terapija. Ann. NY Acad. Sci. 1179, 41–55 (2009).

de Kloet, E. R., Oitzl, M. S. & amp Joels, M. Stres i kognicija: jesu li kortikosteroidi dobri ili loši momci? Trends Neurosci. 22, 422–426 (1999).

Decani, S., Federighi, V., Baruzzi, E., Sardella, A. & Lodi, G. Jatrogeni Cushingov sindrom i lokalna steroidna terapija: serija slučajeva i pregled literature. J. Dermatolog. Počastite. 25, 495–500 (2014).

Kenna, H. A., Poon, A. W., de los Angeles, C. P. & amp. Koran, L. M. Psihijatrijske komplikacije liječenja kortikosteroidima: pregled s prikazom slučaja. Psychiatry Clin. Neurosci. 65, 549–560 (2011).

Buijs, R. M., Markman, M., Nunes-Cardoso, B., Hou, Y. X. & amp Shinn, S. Projekcije suprahijazmatskog jezgra na područja povezana sa stresom u hipotalamusu pacova: studija svjetlosnog i elektronskog mikroskopa. J. Comp. Neurol. 335, 42–54 (1993).

Watts, A. G. & amp Swanson, L. W. Eferentne projekcije suprahijazmatičnog jezgra: II. Studije koje su koristile retrogradni transport fluorescentnih boja i istovremenu imunohistokemiju peptida kod štakora. J. Comp. Neurol. 258, 230–252 (1987).

Jacobson, L. Regulacija hipotalamus-hipofiza-adrenokortikalne osi. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 34, 271–292 (2005).

Herman, J. P., Ostrander, M. M., Mueller, N. K. & amp Figueiredo, H. Mehanizmi limbičkog sistema regulacije stresa: hipotalamo-hipofiza-adrenokortikalna os. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihijatrija 29, 1201–1213 (2005).

Dallman, M. F. i sur. Kortikosteroidi i kontrola funkcije hipotalamo-hipofizno-nadbubrežne (HPA) osi. Ann. NY Acad. Sci. 746, 22–31 (1994).

Jasper, M. S. i amp. Engeland, W. C. Splanhnička neuronska aktivnost modulira ultradijanske i cirkadijalne ritmove u adrenokortikalnoj sekreciji kod budnih štakora. Neuroendokrinologija 59, 97–109 (1994).

Buijs, R. M. i dr. Anatomska i funkcionalna demonstracija adrenalnog (kore) nadbubrežnog jezgra multisinaptičkog suprahijazmatskog jezgra. EUR. J. Neurosci. 11, 1535–1544 (1999).

Kiessling, S., Sollars, P. J. & Pickard, G. E. Svjetlost stimulira mišje nadbubrežne žlijezde putem retinohipotalamusnog puta neovisno o utjecaju na sat u suprahijazmatskom jezgru. PLOS ONE 9, e92959 (2014).

Husse, J., Leliavski, A., Tsang, A. H., Oster, H. & amp Eichele, G. Ciklus svjetlo-tarak kontrolira periferni ritmičnost kod miševa s genetski ablatiranim suprahijazmatskim nukleusnim satom. FASEB J. 28, 4950–4960 (2014).

Ishida, A. et al. Svjetlost aktivira nadbubrežnu žlijezdu: vrijeme ekspresije gena i oslobađanje glukokortikoida. Cell Metab. 2, 297–307 (2005).

Oster, H. et al. Cirkadijalni ritam glukokortikoida reguliran je mehanizmom za zatvaranje koji se nalazi u kortikalnom satu nadbubrežne žlijezde. Cell Metab. 4, 163–173 (2006).

Charmandari, E. et al. Periferni SAT reguliše transkripcionu aktivnost glukokortikoidnih receptora ciljnog tkiva na cirkadijalni način kod ljudi. PLOS ONE 6, e25612 (2011).

Bailey, S. L. & amp. Heitkemper, M. M. Cirkadijalna ritmika kortizola i tjelesne temperature: efekti ujutro-uveče. Chronobiol. Int. 18, 249–261 (2001).

Donner, N. C., Montoya, C. D., Lukkes, J. L. & amp Lowry, C. A. Kronična neinvazivna primjena kortikosterona ukida dnevni obrazac ekspresije tph2. Psihoneuroendokrinologija 37, 645–661 (2012).

Lightman, S. L. Neuroendokrinologija stresa: priča bez kraja. J. Neuroendocrinol. 20, 880–884 (2008).

Nicolaides, N. C., Kyratzi, E., Lamprokostopoulou, A., Chrousos, G. P. & amp Charmandari, E. Stres, sistem stresa i uloga glukokortikoida. Neuroimunomodulacija 22, 6–19 (2015).

Gibbison, B. i sur. Dinamičke interakcije hipofize i nadbubrežne žlijezde kao odgovor na kardiohirurgiju. Crit. Care Med. 43, 791–800 (2015).

Spiga, F. i dr. Dinamički odgovori steroidne imunološke regulacijske mreže. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 114, E6466–E6474 (2017).

Ma, X. M., Levy, A. & Lightman, S. L. Pojava izolovanog odgovora arginin vazopresina (AVP) na stres nakon ponovljenog obuzdavanja: studija o AVP i kortikotropin-oslobađajućem hormonu, ribonukleinskoj kiselini (RNA) i heteronuklearnoj RNA. Endokrinologija 138, 4351–4357 (1997).

Dallman, M. F. Ažuriranje stresa: prilagođavanje osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda kroničnom stresu. Trendovi. Endocrinol. Metab. 4, 62–69 (1993).

Henley, D. E. et al. Aktivacija hipotalamičko-hipofizno-nadbubrežne osi u opstruktivnoj apneji u snu: učinak kontinuirane pozitivne terapije pritiska u dišnim putovima. J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 4234–4242 (2009).

Boonen, E. i sur. Smanjen metabolizam kortizola tokom kritične bolesti. N. Engl. J. Med. 368, 1477–1488 (2013).

Peeters, B. et al. Adrenokortikalna funkcija tokom produžene kritične bolesti i dalje: prospektivna opservaciona studija. Intenzivna njega Med. 44, 1720–1729 (2018).

De Kloet, E. R., Vreugdenhil, E., Oitzl, M. S. & amp Joels, M. Ravnoteža kortikosteroidnih receptora mozga u zdravlju i bolesti. Endocr. Rev. 19, 269–301 (1998).

Reul, J. M. & de Kloet, E. R. Dva receptorska sistema za kortikosteron u mozgu pacova: mikrodistribucija i diferencijalna okupacija. Endokrinologija 117, 2505–2511 (1985).

Dallman, M. F. Brzo djelovanje glukokortikoida na mozak: povratak u budućnost. Prednji. Neuroendocrinol. 26, 103–108 (2005).

Russell, G. M. et al. Brza inhibicija ultradijanske aktivnosti hipotalamus-hipofize-nadbubrežne žlijezde posredovana glukokortikoidnim receptorima kod zdravih muškaraca. J. Neurosci. 30, 6106–6115 (2010).

Lowenberg, M., Verhaar, A. P., van den Brink, G. R. i amp. Hommes, D. W. Signalizacija glukokortikoida: negenomski mehanizam za imunosupresiju T ćelija. Trendovi Mol. Med. 13, 158–163 (2007).

Orchinik, M., Murray, T. F., Franklin, P. H. & amp Moore, F. L. Guanyl nukleotidi moduliraju vezivanje za receptore steroida u neuronskim membranama. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 89, 3830–3834 (1992).

Orchinik, M., Murray, T. F. & amp Moore, F. L. Receptor kortikosteroida u neuronskim membranama. Nauka 252, 1848–1851 (1991).

Joels, M., Pasricha, N. & Karst, H. Interplay između brzog i sporog kortikosteroidnog djelovanja u mozgu. EUR. J. Pharmacol. 719, 44–52 (2013).

Walker, J. J. i sur. Poreklo oscilacija hormona glukokortikoida. PLOS Biol. 10, e1001341 (2012).

Patel, P. D. i sar. Ekspresija mRNA glukokortikoidnih i mineralokortikoidnih receptora u mozgu majmuna vjeverice. J. Psychiatr. Res. 34, 383–392 (2000).

Groeneweg, F. L., Karst, H., de Kloet, E. R. & amp Joels, M. Brzi negenomski učinci kortikosteroida i njihova uloga u središnjem odgovoru na stres. J. Endocrinol. 209, 153–167 (2011).

de Kloet, E. R., Fitzsimons, C. P., Datson, N. A., Meijer, O. C. & amp Vreugdenhil, E. Signalizacija glukokortikoida i limbička osjetljivost povezana sa stresom: o receptorima, mašinama za transkripciju i mikroRNK. Brain Res. 1293, 129–141 (2009).

Russell, G. M., Kalafatakis, K. & Lightman, S. L. Važnost bioloških oscilatora za aktivnost HPA i glukokortikoidni odgovor tkiva: koordinacija stresa i neurobihejvioralna adaptacija. J. Neuroendocrinol. 27, 378–388 (2015).

Lewis, J. G. i sur. Varijacije u plazmi globulina koji vezuje kortikosteroide i globulina koji vezuje polne hormone. Horm. Metab. Res. 38, 241–245 (2006).

Lewis, J. G., Bagley, C. J., Elder, P. A., Bachmann, A. W. & amp Torpy, D. J. Frakcija kortizola bez plazme odražava nivoe funkcionalnog globulina koji veže kortikosteroide. Clin. Chim. Acta 359, 189–194 (2005).

Hammond, G. L., Smith, C. L. & Underhill, D. A. Molekularne studije strukture, biosinteze i funkcije globulina koji se vezuje za kortikosteroide. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 40, 755–762 (1991).

Frairia, R. et al. Utjecaj prirodnih i sintetskih glukokortikoida na interakciju globulina i steroida koji se vezuje za kortikosteroide u ljudskoj perifernoj plazmi. Ann. NY Acad. Sci. 538, 287–303 (1988).

Cameron, A. et al. Oslobađanje kortizola iz njegovog vezivnog globulina koje reagira na temperaturu: proteinski termopar. J. Clin. Endocrinol. Metab. 95, 4689–4695 (2010).

Kyrou, I., Chrousos, G. P. & amp Tsigos, C. Stres, visceralna pretilost i metaboličke komplikacije. Ann. NY Acad. Sci. 1083, 77–110 (2006).

Chapman, K., Holmes, M. i amp. Seckl, J. 11-beta-hidroksisteroidne dehidrogenaze: unutarstanični čuvari kapije tkivnog glukokortikoidnog djelovanja. Physiol. Rev. 93, 1139–1206 (2013).

Seckl, J. R. 11beta-hidroksisteroidne dehidrogenaze: promjena glukokortikoidnog djelovanja. Curr. Opin. Pharmacol. 4, 597–602 (2004).

Verma, M. i sar. Nedostatak 11beta-hidroksisteroid dehidrogenaze-1 mijenja metabolizam energije mozga u akutnoj sistemskoj upali. Ponašanje mozga. Immun. 69, 223–234 (2018).

Follenius, M., Simon, C., Brandenberger, G. & amp Lenzi, P. Ultradijski plazma kortikotropin i kortizolni ritmovi: analize vremenskih serija. J. Endocrinol. Invest. 10, 261–266 (1987).

Hartmann, A., Veldhuis, J. D., Deuschle, M., Standhardt, H. & Heuser, I. Dvadesetčetvoročasovni profili otpuštanja kortizola kod pacijenata sa Alchajmerovom i Parkinsonovom bolešću u poređenju sa normalnim kontrolama: ultradijanska sekretorna pulsacija i dnevne varijacije. Neurobiol. Starenje 18, 285–289 (1997).

Rivest, R. W., Schulz, P., Lustenberger, S. & amp Sizonenko, P. C. Razlike između cirkadijalne i ultradijanske organizacije ritma kortizola i melatonina tokom aktivnosti i odmora. J. Clin. Endocrinol. Metab. 68, 721–729 (1989).

Waite, E. J. et al. Ultradijanska sekrecija kortikosterona održava se u odsutnosti cirkadijanskih znakova. EUR. J. Neurosci. 36, 3142–3150 (2012).

Ixart, G., Barbanel, G., Nouguier-Soule, J. & Assenmacher, I. Kvantitativna studija pulsirajućih parametara sekrecije CRH-41 kod neanesteziranih štakora koji se slobodno kreću. Exp. Brain Res. 87, 153–158 (1991).

Spiga, F. i dr. Ultradijanski ritam lučenja kortikosterona ovisan o ACTH. Endokrinologija 152, 1448–1457 (2011).

Spiga, F., Liu, Y., Aguilera, G. & Lightman, S. L. Vremenski učinak adrenokortikotrofičnog hormona na adrenalnu glukokortikoidnu steroidogenezu: uključenost transduktora regulirane aktivnosti proteina koji vezuje elemente cikličkog AMP-a. J. Neuroendocrinol. 23, 136–142 (2011).

Lim, C. & amp Allada, R. Nove uloge za post-transkripcijsku regulaciju u cirkadijskim satovima. Nat. Neurosci. 16, 1544–1550 (2013).

Liston, C. i sur. Cirkadijalne glukokortikoidne oscilacije potiču nastanak i održavanje sinapsi zavisnih od učenja. Nat. Neurosci. 16, 698–705 (2013).

Lightman, S. L. & Conway-Campbell, B. L. Ključna uloga pulsirajuće aktivnosti HPA ose za kontinuiranu dinamičku ravnotežu. Nat. Rev. Neurosci. 11, 710–718 (2010).

Stavreva, D. A. i dr. Ultradijanska hormonska stimulacija inducira impulse transkripcije gena posredovane glukokortikoidnim receptorima. Nat. Cell Biol. 11, 1093–1102 (2009).

Conway-Campbell, B. L., Pooley, J. R., Hager, G. L. & Lightman, S. L. Molekularna dinamika djelovanja ultradijanskih glukokortikoidnih receptora. Mol. Cell. Endocrinol. 348, 383–393 (2012).

George, C. L., Lightman, S. L. & amp. Biddie, S. C. Interakcije transkripcijskog faktora u funkciji genomskog nuklearnog receptora. Epigenomika 3, 471–485 (2011).

Dakle, A.Y., Chaivorapol, C., Bolton, E.C., Li, H. & Yamamoto, K.R. Determinante regulacije transkripcije specifične za ćelije i gen pomoću glukokortikoidnog receptora. PLOS Genet. 3, e94 (2007).

Zalachoras, I., Houtman, R. & Meijer, O.C. Razumijevanje efekata stresa u mozgu putem transkripcijskih puteva transdukcije signala. Neuroznanost 242, 97–109 (2013).

Sarabdjitsingh, R. A. et al. Odziv na stres varira ovisno o ultradijanskom ciklusu glukokortikoida na način specifičan za područje mozga. Endokrinologija 151, 5369–5379 (2010).

Sarabdjitsingh, R. A. i dr. Ultradijanski pulsevi kortikosterona balansiraju glutaminergički prijenos i sinaptičku plastičnost. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 111, 14265–14270 (2014).

Kalafatakis, K. i sur. Ultradijanska ritmičnost kortizola u plazmi neophodna je za normalne emocionalne i kognitivne reakcije kod čovjeka. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 115, E4091 – E4100 (2018).

Gjerstad, J. K., Lightman, S. L. & Spiga, F. Uloga glukokortikoidne negativne povratne sprege u regulaciji pulsacije HPA ose. Stres 21, 403–416 (2018).

Bornstein, S. R., Engeland, W. C., Ehrhart-Bornstein, M. & amp. Herman, J. P. Disocijacija ACTH i glukokortikoida. Trendovi Endocrinol. Metab. 19, 175–180 (2008).

Silverman, M. N., Miller, A. H., Biron, C. A. & amp Pearce, B. D. Karakterizacija imuno-nadbubrežnog puta ovisnog o interleukin-6- i adrenokortikotropinima tijekom virusne infekcije. Endokrinologija 145, 3580–3589 (2004).

Franchimont, D. et al. Kortikalna aktivacija nadbubrežne žlijezde kod mišjeg kolitisa. Gastroenterologija 119, 1560–1568 (2000).

Viblanc, V. A. i sur. Integrativna procjena hormonalnih i metaboličkih promjena uzrokovanih akutnim stresom koristeći kraljevske pingvine kao model. Comp. Endocrinol. 269, 1–10 (2018).

Cruz-Topete, D. & amp Cidlowski, J. A. Jedan hormon, dva djelovanja: protuupalni i protuupalni učinak glukokortikoida. Neuroimunomodulacija 22, 20–32 (2015).

Biddie, S. C., Conway-Campbell, B. L. & amp Lightman, S. L. Dinamička regulacija signalizacije glukokortikoida u zdravlju i bolesti. Reumatology 51, 403–412 (2012).

Miller, G. E., Cohen, S. & amp Ritchey, A. K. Hronični psihološki stres i regulacija proupalnih citokina: model rezistencije na glukokortikoide. Zdravlje Psihol. 21, 531–541 (2002).

Oster, H. i sur. Funkcionalni i klinički značaj 24-satnog ritma cirkulirajućih glukokortikoida. Endocr. Rev. 38, 3–45 (2017).

Keller, M. et al. Cirkadijalni sat u makrofagima kontrolira upalne imunološke reakcije. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 106, 21407–21412 (2009).

Boivin, D. B. et al. Geni cirkadijskog sata osciliraju u mononuklearnim stanicama periferne krvi čovjeka. Krv 102, 4143–4145 (2003).

Koo, J. W., Russo, S. J., Ferguson, D., Nestler, E. J. & Duman, R. S. Nuklearni faktor-kappaB je kritični posrednik neurogeneze oštećene stresom i depresivnog ponašanja. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 107, 2669–2674 (2010).

Pace, T. W., Hu, F. & Miller, A. H. Citokinski efekti na funkciju glukokortikoidnih receptora: relevantnost za rezistenciju na glukokortikoid i patofiziologiju i liječenje velike depresije. Ponašanje mozga. Immun. 21, 9–19 (2007).

Pace, T. W. i dr. Povećani upalni odgovori izazvani stresom kod muških pacijenata s velikom depresijom i povećanim stresom u ranom životu. Am. J. Psihijatrija 163, 1630–1633 (2006).

Cohen, S. et al. Kronični stres, rezistencija na glukokortikoidne receptore, upala i rizik od bolesti. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 109, 5995–5999 (2012).

Spiegel, K., Leproult, R. & amp Van Cauter, E. Utjecaj duga spavanja na metaboličku i endokrinu funkciju. Lancet 354, 1435–1439 (1999).

Hauner, H., Schmid, P. & Pfeiffer, E. F. Glukokortikoidi i inzulin promovišu diferencijaciju ćelija prekursora ljudskih adipocita u masne ćelije. J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 832–835 (1987).

Dallman, M. F. et al. Glukokortikoidi, kronični stres i pretilost. Prog. Brain Res. 153, 75–105 (2006).

Tsigos, C. i sur. Učinci rekombinantnog humanog interleukin-6 na dozu ovisni o regulaciji glukoze. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 4167–4170 (1997).

McEwen, B. S. Nedostatak sna kao neurobiološki i fiziološki stresor: alostaza i alostatsko opterećenje. Metabolizam 55, S20 – S23 (2006).

Zhu, B., Shi, C., Park, C. G., Zhao, X. & amp Reutrakul, S. Učinci ograničenja sna na parametre povezane s metabolizmom kod zdravih odraslih osoba: sveobuhvatni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Sleep Med. Rev. 45, 18–30 (2019).

Gavrila, A. i dr. Dnevna i ultradijanska dinamika serumskog adiponektina u zdravih muškaraca: usporedba s leptinom, cirkulirajućim rastvorljivim receptorom za leptin i uzorcima kortizola. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 2838–2843 (2003).

Knutson, K. L. & amp Van Cauter, E. Povezanost između gubitka sna i povećanog rizika od pretilosti i dijabetesa. Ann. NY Acad. Sci. 1129, 287–304 (2008).

Adam, T. C. & Epel, E. S. Stres, ishrana i sistem nagrađivanja. Physiol. Ponašajte se. 91, 449–458 (2007).

Young, E. A., Carlson, N. E. & amp Brown, M. B. Dvadesetčetvoročasovna pulsiranost ACTH-om i kortizolom kod žena u depresiji. Neuropsihofarmakologija 25, 267–276 (2001).

Heuser, I., Yassouridis, A. & Holsboer, F. Kombinovani deksametazon/CRH test: rafinirani laboratorijski test za psihijatrijske poremećaje. J. Psychiatr. Res. 28, 341–356 (1994).

Ising, M. et al. Kombinovani deksametazon/CRH test kao potencijalni surogat marker u depresiji. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihijatrija 29, 1085–1093 (2005).

Krishnan, V. & Nestler, E.J. Molekularna neurobiologija depresije. Priroda 455, 894–902 (2008).

Miller, A. H. Depresija i imunitet: uloga T ćelija? Ponašanje mozga. Immun. 24, 1–8 (2010).

Koo, J. W. & amp Duman, R. S. IL-1beta je bitan posrednik antineurogenih i anhedonskih učinaka stresa. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 105, 751–756 (2008).

Horowitz, M. A., Zunszain, P. A., Anacker, C., Musaelyan, K. & amp Pariante, C. M. Glukokortikoidi i upala: dvoglavi mač u depresiji? Kako neuroendokrini i upalni putovi međusobno djeluju tijekom stresa kako bi doprinijeli patogenezi depresije? Mod. Trendovi farmakopsihijatrije 28, 127–143 (2013).

Munhoz, C. D. i sur. Kronični nepredvidivi stres pogoršava aktivaciju nuklearnog faktora-kappaB izazvanu lipopolisaharidom u frontalnom korteksu i hipokampusu putem sekrecije glukokortikoida. J. Neurosci. 26, 3813–3820 (2006).

Pariante, C. M. Glukokortikoidni receptor funkcionira in vitro u pacijenata s teškom depresijom. Stres 7, 209–219 (2004).

Kenis, G. & amp Maes, M. Učinci antidepresiva na proizvodnju citokina. Int. J. Neuropsychopharmacol. 5, 401–412 (2002).

Bjornsdottir, S. i sur. Obrasci propisivanja lijekova u pacijenata s Addisonovom bolešću: kohortna studija zasnovana na populaciji u Švedskoj. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 2009–2018 (2013).

Dunlop, D. Osamdeset i šest slučajeva Addisonove bolesti. BMJ 2, 887–891 (1963).

Giordano, R. et al. Metabolički i kardiovaskularni profil u bolesnika s Addisonovom bolešću pod konvencionalnom zamjenom glukokortikoida. J. Endocrinol. Invest. 32, 917–923 (2009).

Johannsson, G. i sur. Nadbubrežna insuficijencija: pregled kliničkih ishoda uz trenutnu nadomjesnu terapiju glukokortikoidima. Clin. Endocrinol. 82, 2–11 (2015).

Lovas, K., Loge, J. H. & amp Husebye, E. S. Subjektivno zdravstveno stanje u norveških pacijenata s Addisonovom bolešću. Clin. Endocrinol. 56, 581–588 (2002).

Feek, C. M. et al. Uzorci koncentracije kortizola u plazmi i ACTH u pacijenata s Addisonovom bolešću liječenih konvencionalnom zamjenom kortikosteroida. Clin. Endocrinol. 14, 451–458 (1981).

Isidori, A.M. et al. Učinak hidrokortizona s modificiranim oslobađanjem jednom dnevno u odnosu na standardnu ​​terapiju glukokortikoidima na metabolizam i urođeni imunitet kod pacijenata sa insuficijencijom nadbubrežne žlijezde (DREAM): jedno-slijepo, randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 173–185 (2018).

Bancos, I. et al. Primarna insuficijencija nadbubrežne žlijezde povezana je s oštećenjem funkcije prirodnih stanica ubojica: potencijalna veza sa povećanjem smrtnosti. EUR. J. Endocrinol. 176, 471–480 (2017).

Bjanesoy, T. E. et al. Promijenjen profil metilacije DNK kod norveških pacijenata s autoimunom Addisonovom bolešću. Mol. Immunol. 59, 208–216 (2014).

Langenheim, J., Ventz, M., Hinz, A. & Quinkler, M. Prednizon s modificiranim otpuštanjem smanjuje tegobe i umor u poređenju sa standardnim prednizolonom kod pacijenata sa adrenalnom insuficijencijom. Horm. Metab. Res. 45, 96–101 (2013).

Mallappa, A. i sur.Studija faze 2 Chronocorta, formulacije hidrokortizona s modificiranim otpuštanjem, u liječenju odraslih s klasičnom kongenitalnom hiperplazijom nadbubrežne žlijezde. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100, 1137–1145 (2015).

Lovas, K. & amp Husebye, E. S. Kontinuirana potkožna infuzija hidrokortizona u Addisonovoj bolesti. EUR. J. Endocrinol. 157, 109–112 (2007).

Venneri, M. A. et al. Cirkadijalni ritam davanja glukokortikoida uvlači gene sata u imune ćelije: pomoćna studija DREAM. J. Clin. Endocrinol. Metab. 103, 2998–3009 (2018).

Oksnes, M. i sar. Kontinuirana potkožna infuzija hidrokortizona naspram oralne zamjene hidrokortizona za liječenje Addisonove bolesti: randomizirano kliničko ispitivanje. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99, 1665–1674 (2014).

Riedel, M., Wiese, A., Schurmeyer, T. H. & amp Brabant, G. Kvaliteta života kod pacijenata s Addisonovom bolešću: učinci različitih načina zamjene kortizola. Exp. Clin. Endocrinol. 101, 106–111 (1993).

van Staa, T. P. i dr. Upotreba oralnih kortikosteroida u Ujedinjenom Kraljevstvu. QJM 93, 105–111 (2000).

Overman, R. A., Yeh, J. Y. & Deal, C. L. Prevalencija oralne upotrebe glukokortikoida u Sjedinjenim Državama: opća populacijska perspektiva. Artritis Care Res. 65, 294–298 (2013).

Curtis, J. R. i sur. Populacijska procjena nuspojava povezanih s dugotrajnom upotrebom glukokortikoida. Arthritis Rheum. 55, 420–426 (2006).

McDonough, A. K., Curtis, J. R. & amp Saag, K. G. Epidemiologija štetnih događaja povezanih s glukokortikoidima. Curr. Opin. Reumatol. 20, 131–137 (2008).

Leung, D. Y. & amp Bloom, J. W. Ažuriranje glukokortikoidnog djelovanja i rezistencije. J. Allergy Clin. Immunol. 111, 3–22 (2003).


Pogledajte video: Bakina kuhinja - kako skuvati slatko od smokava (Oktobar 2022).