Informacije

Možemo li koristiti stanice raka za stvaranje krvnih žila?

Možemo li koristiti stanice raka za stvaranje krvnih žila?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Postoji li mogućnost korištenja stanica raka, koje stvaraju krvne žile, za stvaranje naših krvnih žila kada smo ranjeni ili kada imamo proširene vene na nogama?

Hvala na odgovoru unapred.


Korištenje stanica raka na ovaj način bilo bi previše opasno, jer ne postoji ništa što bi spriječilo stanice da se implantiraju i stvore nove tumore. Srećom, već znamo mnogo o angiogenezi, procesu stvaranja novih krvnih žila ili izrastanja iz postojećih. Ako želite više detalja o tome kako proces funkcionira, članak na koji sam se povezao sadrži dosta detalja o ključnim igračima i njihovoj interakciji.

Bilo bi mnogo lakše (i sigurnije) koristiti naše znanje o citokinima i faktorima rasta odgovornim za stvaranje krvnih žila za razvoj bioloških terapija koje bi se potencijalno mogle koristiti za liječenje proširenih vena. Međutim, sadašnje terapije mogu biti prilično uspješne i možda neće postojati dovoljno veliko tržište da opravda prilično velike troškove potrebne za razvoj terapija zasnovanih na angiogenezi.

Osim ako pacijent nema neku vrstu genetskog ili drugog problema, angiogeneza je već uključena u zacjeljivanje rana. Kako novo tkivo raste, kapilari i možda nešto veći krvni sudovi šire se iz najbližeg para vena/arterija kako bi vaskularizirali nove stanice. Na primjer, mogu postojati problemi sa pacijentima koji uzimaju inhibitore angiogeneze kao dio terapijskog plana za rak, u tom slučaju bi se morali napraviti kompromisi ako je potrebno.


Ćelije raka mogu komprimirati krvne žile, blokirati ulazak lijekova

U izdanju Nature od 19. februara, istraživači iz Opće bolnice Massachusetts (MGH) opisuju kako proliferirajuće stanice raka komprimiraju i krvne i limfne žile unutar tumora. Nalazi sugeriraju nove strategije za poboljšanje uspjeha liječenja raka. Srodne studije u februarskom izdanju časopisa Nature Medicine pružaju više informacija o poboljšanju isporuke lijekova protiv raka tumorskim stanicama.

"Već nekoliko godina znamo da unutarnji pritisak može otežati prodiranje mnogih lijekova u tumor", kaže dr Rakesh Jain, direktor laboratorija Edwin Steele u Odsjeku za radijacijsku terapiju MGH, viši autor časopisa Nature i radovi iz Nature Medicine. "Veliki dio našeg rada fokusiran je na pritisak tekućine unutar tumora, ali ovo je bio prvi pogled na solidni pritisak."

Kao što je opisano u studiji Nature, pretpostavljalo se da je tlak tekućine sila koja komprimira žile unutar tumora, ali stvarni pritisci tekućine unutar tumora i njihovih krvnih žila su gotovo jednaki. Tim MGH -a istražio je može li čvrsti pritisak proliferirajućih stanica raka ugroziti opskrbu krvlju na isti način na koji gaženje crijeva prekida protok vode. Koristeći ljudske tumore implantirane miševima, istraživači su dali toksin difterije, koji ubija tkivo ljudi, ali ne i miševa, kako bi selektivno uništili ćelije raka.

Analiza tumora tretiranih toksinom otkrila je da su i krvni i limfni sudovi izgledali mnogo otvorenije nego sudovi iz neliječenih tumora, koji su uglavnom kolabirali. Međutim, iako se činilo da tretirani krvni sudovi funkcioniraju gotovo normalno, tretirani limfni sudovi nisu bili funkcionalni. "Neka od novih pitanja koja moramo istražiti su zašto dekomprimirani limfni kanali ne funkcioniraju, kakvu ulogu dekompresija krvnih žila može igrati u rastu tumora i metastazama i kako možemo koristiti dekompresiju krvnih žila da poboljšamo liječenje raka", kaže Jain, koji je profesor kuhara. biologije tumora na Medicinskom fakultetu Harvard.

Jedan od radova Nature Medicine može objasniti mehanizam djelovanja koji stoji iza lijeka protiv angiogeneze Avastin (bevacizumab), koji je trenutno u kliničkim stazama za odobrenje FDA. U maloj skupini pacijenata s karcinomom rektuma, istraživači MGH -a otkrili su da liječenje Avastinom smanjuje i broj i gustoću krvnih žila unutar tumora, kao i smanjenje pritiska tekućine. Uzeto s pozitivnim prvim rezultatima ispitivanja Avastina, ovaj nalaz je prva klinička potvrda da bi normalizacija iskrivljenog opskrbe krvlju unutar tumora mogla poboljšati rezultate terapije.

Drugi izvještaj Nature Medicine koristi naprednu tehniku ​​snimanja za ispitivanje strukture ekstracelularnog matriksa tumora, koji se sastoji od vezivnog tkiva koje blokira lijekove protiv raka da dođu do tumorskih stanica. Novi alat za snimanje - dvofotonska fluorescentna korelaciona mikroskopija - znatno je bolja metoda mjerenja prolaska molekula unutar matrice. Studija MGH otkrila je da matrica zapravo ima dvije komponente, jednu koja je gotovo tekuća i viskozniju komponentu koja se čini kao najznačajnija prepreka u isporuci lijeka. Usmjeravanje na komponentu viskoznog matriksa također može poboljšati rezultate liječenja.

Studiju prirode vodio je Timothy Padera iz Steele laboratorije. Studiju Nature Medicine Avastin vodio je Christopher Willett, MD, onkologije zračenja MGH, a studiju ekstracelularnog matriksa vodio je dr George Alexandrakis, iz Steele Laboratorije. Sve tri studije podržao je Nacionalni institut za rak.

Opća bolnica Massachusetts, osnovana 1811. godine, izvorna je i najveća bolnica za podučavanje Medicinskog fakulteta Harvard. MGH provodi najveći bolnički istraživački program u Sjedinjenim Državama, s godišnjim budžetom za istraživanje od više od 350 miliona dolara i velikim istraživačkim centrima u oblasti AIDS-a, kardiovaskularnih istraživanja, raka, biologije kože, medicinskog snimanja, neurodegenerativnih poremećaja, transplantacijske biologije i fotomedicine . Godine 1994., MGH i Brigham i Ženska bolnica pridružili su se da formiraju Partners HealthCare System, integrirani sistem pružanja zdravstvene zaštite koji se sastoji od dva akademska medicinska centra, specijalnih bolnica i bolnica u zajednici, mreže ljekarskih grupa i neakutnih i kućnih zdravstvenih usluga.

Odricanje odgovornosti: AAAS i EurekAlert! nisu odgovorni za tačnost saopštenja objavljenih na EurekAlert! putem doprinosa institucija ili za korištenje bilo kojih informacija putem EurekAlert sistema.


“Gateway” omogućava ćelijama raka da se šire u krvne sudove

Nedavno su naučnici koristili tehnologiju snimanja visoke rezolucije u realnom vremenu kako bi odredili “kapija” u vaskulaturi, omogućavajući ćelijama raka da se šire iz dojke u druge dijelove tijela. Ovi nalazi pružaju bolju podršku za predviđanje “ hoće li se ćelije raka dojke širiti ”, a ovaj test može pomoći pacijentima da izbjegnu invazivno i nepotrebno liječenje, kao i donijeti nove terapije raka.

Studiju je odredio američki Nacionalni institut za rak, a završili su je istraživači iz Albert Einstein Cancer Centra (AECC) i Montefiore Einstein Centra za njegu raka. Koristili su model miša i miševa implantiranih ljudskim tkivom dojke. Rezultati istraživanja objavljeni su 12. avgusta u Cancer Discovery.

Istraživači Einstein-Montefiore Centra za njegu raka ranije su otkrili da će se rak dojke proširiti kada su u direktnom kontaktu sa tri posebne ćelije. Ove tri stanice su: endotelne stanice (stanična obloga krvnih žila), perivaskularni makrofagi (obližnji krvni sudovi koji se nalaze u imunološkim stanicama) i tumorske stanice koje proizvode visoku razinu Mene (proteina koji može povećati sposobnost invazije stanica raka) . Ove tri ćelije su dio direktnog i stabilnog kontakta – koji se zove tumorsko mikrookruženje metastaza (TMEM), što je mjesto gdje tumorske ćelije ulaze u krvne sudove.

Prva autorka Allison Harney rekla je da već neko vrijeme znamo da je tumorska vaskulatura abnormalna sa povećanom permeabilnosti, međutim, nismo znali šta regulira ovu propusnost prema našim najnovijim slikovnim istraživanjima, sada možemo reći da je ovaj fenomen uzrokovan Regulacija TMEM makrofaga.

Nova studija sugerira da TMEM makrofagi oslobađaju protein koji se zove vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), koji uzrokuje povećanje lokalne vaskularne permeabilnosti. Ovaj efekat je privremen, ali može trajati dovoljno dugo, tako da ćelije raka uđu u krvotok – kako bi pobjegle od primarnog tumora i proširile se na udaljena mjesta metastaza.

Istraživači su također prvi put primijetili da se prolazna vaskularna permeabilnost i intravazacija tumorskih stanica događaju istovremeno samo na mjestu TMEM -a. Pronašli su ovaj fenomen intravitalnom dvofotonskom mikroskopijom visoke rezolucije, ksenotransplantatom ljudi i miševa (ljudski rak dojke presađen u miševe) primarnih tumora dojke. Ovi podaci pružaju uvid u mehanizam intravazacije tumorskih stanica i vaskularnu permeabilnost kod raka dojke, objašnjavajući vrijednost TMEM gustoće kao prediktora udaljenog metastatskog recidiva u pacijenata.

Izvor: Snimanje u stvarnom vremenu otkriva lokalnu, prolaznu vaskularnu permeabilnost i intravaziranje tumorskih stanica stimulirano TIE2hi makrofagom izvedenom VEGFA-om. Rak Discov 5 (9) 1–12. © 2015 AACR


Ćelije krvnih sudova nagovaraju ćelije kolorektalnog karcinoma u opasnije stanje

Krvni sudovi koji opskrbljuju tumore kisikom i hranjivim tvarima mogu isporučiti i nešto drugo - signal koji jača obližnje stanice raka, čineći ih otpornijim na kemoterapiju, vjerojatnije da će se proširiti na druge organe i biti smrtonosniji, naučnici sa Univerziteta u Teksasu, MD Anderson Cancer Izvještaj centra na mreži u ćeliji za rak.

Radeći na ljudskim ćelijskim linijama raka debelog crijeva i uzorcima tumora, kao i na modelima miševa, istraživači su otkrili da endotelne stanice, koje oblažu unutrašnjost krvnih žila, mogu izazvati promjene u stanicama raka, a da čak i ne dođu u direktan kontakt s njima.

Ovo signaliziranje endotelnim stanicama uzrokuje da stanice kolorektalnog karcinoma preuzmu atribute matičnih stanica raka, rekao je Lee M. Ellis, profesor na Odsjecima za kiruršku onkologiju i biologiju raka MD -a i viši autor rada.

"Matične ćelije raka iniciraju i održavaju rast tumora, promiču metastaze i rezistenciju na kemoterapiju i imaju niz drugih svojstava", rekao je Ellis. "Identifikovali smo novi način na koji elementi mikrookruženja tumora, u ovom slučaju endotelne ćelije, potiču pretvaranje malignih ćelija u matične ćelije raka."

Tim je otkrio da ćelije krvnih žila koriste prethodno nepoznatu metodu aktiviranja Notch molekularnog puta u stanicama raka debelog crijeva da započnu tu pretvorbu.

Mogućnosti za lijekove koji inhibiraju Notch
Notch je receptorski protein koji se nalazi na površini ćelije za koji se smatralo da ga aktiviraju samo proteini liganda na površini drugih stanica. Bio je potreban ćelijski kontakt ćelije. Urez je važan za mnoge stanične funkcije, uključujući stvaranje novih krvnih žila, ali je često smetnja kod karcinoma.

"Naši nalazi impliciraju da bi Notch inhibitori koji su u razvoju i koji su sada u kliničkim ispitivanjima mogli direktno utjecati na tumorske ćelije, kroz njihovu vaskulaturu, ili oboje", rekao je Ellis.

Rak debelog crijeva drugi je vodeći uzrok smrti od raka u Sjedinjenim Državama, s 50.000 smrtnih slučajeva godišnje uzrokovanih neliječivom metastatskom bolešću. Mikrookolina tumora, koja uključuje krvne sudove, potporno tkivo i stanja kao što su hipoksija – nedostatak kiseonika – je tlo koje njeguje seme metastatskog tumora.

Jia Lu, MS, prvi autor ovog rada i njegove kolege fokusirale su se na mogući utjecaj endotelnih stanica na promociju matičnih stanica raka. U nizu eksperimenata koje je izveo tim istraživača iz MD Anderson i drugih instituta, istraživači su sistematski postavljali vezu između endotelnih stanica i matičnih stanica raka debelog crijeva.

  • Uzgojem humanih stanica raka debelog crijeva s endotelnim stanicama povećao se broj stanica raka koje izražavaju dva markera matičnih stanica raka, aktivnost CD133 i ALDH.
  • Uzgoj ćelija raka u medijumu uslovljenom endotelnim ćelijama povećao je CD133 pozitivne ćelije za sedam puta, ćelije pozitivne na ALDH za 16 puta i uzrokovao je šest puta povećanje sposobnosti formiranja sfere, što je još jedan znak matičnih ćelija raka.
  • U eksperimentu na modelu miša, kolorektalne ćelije u mediju kondicionirane endotelnim stanicama dovele su do povećanog stvaranja tumora i bržeg rasta od stanica koje su uzgojene u kontrolnom mediju.
  • Ćelije kolorektalnog karcinoma tretirane medijumom endotelnih ćelija formirale su više metastaza od ćelija raka kolorektalnog karcinoma tretiranih kontrolnim kondicioniranim medijumom. U jednoj studiji o metastazama u jetri, 9 od 10 miševa kojima su ubrizgane tretirane ćelije raka imale su metastaze u jetri, u poređenju sa samo 3 od 10 miševa u kontrolnoj grupi.
  • Ćelije kolorektalnog karcinoma kultivirane u mediju kondicioniranom endotelnim stanicama preživjele su duže kada su liječene s dvije vrste kemoterapije.
  • Analizirajući prisutnost molekularnih mreža za koje je poznato da su uključene u razvoj matičnih stanica raka, samo je Notch put aktiviran u liječenim stanicama raka debelog crijeva.
  • Notch se aktivira u ćelijama kolorektalnog karcinoma u blizini endotelnih ćelija u humanim tumorima.
  • Nakon što je prethodno otkrilo da endotelne ćelije luče topljive proteine, tim je otkrio topivi oblik Jagged-1 aktiviranog Notcha koji potiče konverziju matičnih stanica raka. Jagged-1 je ranije bio poznat samo kao Notch-aktivirajući ligand usidren na površini druge ćelije.
  • Zatim su ustanovili da proteaza ADAM17 cijepa dio Jagged-1 kako bi proizvela njegov rastvorljivi oblik.
  • Eksperimenti na staničnoj liniji i mišu pokazali su da blokiranje proizvodnje ADAM17 s malom interferirajućom RNA ili s inhibitorom proteaze blokira stvaranje matičnih stanica raka debelog crijeva.

"Reproducibilnost rezultata je važna. Koristili smo više endotelnih staničnih linija i ćelijskih linija kolorektalnog karcinoma u ovim eksperimentima i otkrili istu stvar iznova i iznova", rekao je Ellis.

Način ćelijske signalizacije uključen u ovaj lanac događaja je parakrina signalizacija - interakcija između dvije različite vrste ćelija putem topljivih medijatora, a ne direktnim kontaktom. Međutim, nedavno je Shahin Rafii, MD, sa Weill Cornell Medical Collegea nazvao signalizaciju između endotelnih ćelija i drugih ciljnih ćelija "kvotangiokrinom signalizacijom", terminologijom koju Ellis podržava.

Odobreno je šest lijekova za liječenje metastatskog karcinoma debelog crijeva, uključujući i one koji ciljaju na krvne sudove koji podržavaju tumore. No, nije došlo do dramatičnog poboljšanja kod pacijenata, sa prosječnim općim preživljavanjem manje od dvije godine.

Uz mnogo dodatnih istraživanja, nalazi tima mogli bi dovesti do rafiniranijih ciljanih terapija za metastatski kolorektalni karcinom.

Buduće studije fokusirat će se na druge faktore koje luče endotelne stanice i koje potiču agresiju stanica raka. "Jasno je da su endotelne ćelije više od pukog kanala za isporuku krvi. Zapravo, u preliminarnim eksperimentima, čini se da endotelne stanice luče više proteina nego stanice raka. Ovaj rad, naravno, zahtijeva validaciju & quot.

Koautori sa Luom i Ellisom su: Jia Lu, Xiangcang Ye, Fan Fan, Ling Xia, Rajat Bhattacharya, Yunfei Zhou i Isamu Tachibana sa Odeljenja za biologiju raka MD Andersona Seth Bellister, Federico Tozzi i Eric Sceusi sa Odeljenja MD Anderson iz hirurške onkologije Dipen Maru i David Hawke, sa Odeljenja za patologiju MD Andersona Janusz Rak, sa Instituta za istraživanje dečije bolnice u Montrealu, Univerzitet McGill Sendurai Mani sa Odeljenja za molekularnu patologiju MD Andersona i Patrick Zweidler-McKay sa odeljenja MD Andersonove bolnice.


Kako se stanice raka šire i cijede kroz male krvne žile

Širenje raka sa prvobitne lokacije tumora na druge dijelove tijela može igrati glavnu ulogu u tome hoće li bolest postati smrtonosna. Mnogi koraci u ovom procesu, nazvani metastaze, ostaju mutni. Ali sada naučnici stiču nove uvide u to kako se ćelije raka mogu provući, pa čak i podijeliti unutar uskih krvnih sudova dok putuju u tijelu. Oni izvještavaju o svojoj studiji korištenjem mikrotubularnih nanomembrana u časopisu ACS Nano.

Jedna stvar koju znanstvenici znaju o metastazama je da se širenje stanica raka izdužuje kako bi stalo kroz kapilare - krvne žile fine poput paukove svile. Mogu biti zarobljeni u ovim mršavim prolazima, ali uprkos tome što su postali deformirani, čini se da su još uvijek u mogućnosti podijeliti se i formirati male kolonije stanica prije nego što se izmjeste i nastave dalje. Kada bi naučnici mogli bolje razumjeti ovaj proces, mogli bi potencijalno poboljšati strategije liječenja protiv metastaza. Ali proučavanje u molekularnim detaljima nije moguće uz konvencionalne analitičke tehnike. Tako su Wang Xi, Christine K. Schmidt i kolege koristili prozirne, smotane nanofilmove kako bi proučili kako se stanice raka dijele u kapilarama.

Istraživači su uhvatili žive ćelije raka u tubularne membrane i, uz optičku mikroskopiju visoke i super-rezolucije, mogli su da vide kako su se ćelije prilagodile ograničenom okruženju. Ćelijske strukture su se značajno promijenile u nanomembranama, ali se činilo da je mjehuriće membrane – formiranje izbočina – na vrhovima stanica pomoglo da genetski materijal bude stabilan, što je važan preduvjet za zdravu ćelijsku diobu. Istraživači kažu da bi njihova tehnika mogla biti korisno oruđe za daljnje istraživanje metastatskog raka.

Abstract
In vivo, stanice sisara proliferiraju unutar 3D okruženja koje se sastoji od brojnih mikrošupljina i kanala, koji sadrže različite kemijske i fizičke znakove. Vanjsko okruženje često se razlikuje između normalnog i patološkog stanja, poput jedinstvenih prostornih ograničenja koja metastaziraju ćelije raka doživljavaju dok cirkuliraju vaskulaturu kroz arteriole i uske kapilare, gdje se mogu podijeliti i steći izdužene cilindrične oblike. Dok metastatski tumori uzrokuju većinu smrti od raka, faktori koji utječu na ranu proliferaciju stanica raka unutar vaskulature i oni koji mogu potaknuti stvaranje sekundarnih tumora ostaju uglavnom nepoznati. Prethodne studije koje su istraživale ograničene mitoze uglavnom su koristile sisteme 2D ćelijske kulture. Ovdje imitiramo aspekte metastaziranja tumorskih stanica koje se dijele unutar krvnih kapilara istraživanjem jednostaničnih podjela živih ljudskih stanica raka, zarobljenih unutar 3D smotanih, prozirnih nanomembrana. Procjenjujemo molekularne učinke tubularnog zatvaranja na ključne mitotičke značajke, koristeći optičku mikroskopiju visoke i super rezolucije. Naši eksperimenti pokazuju da tubularno zatvaranje utječe na morfologiju i dinamiku mitotičkog vretena, raspored kromosoma i organizaciju stanične kore. Nadalje, otkrivamo da membransko miješanje i/ili povezani procesi djeluju kao potencijalni mehanizam za zaštitu genoma, ograničavajući opseg genomske nestabilnosti uzrokovane mitozom u ograničenim okolnostima, posebno u cjevastim 3D mikrookolinama. Zajedno, naša studija pokazuje potencijal smotanih nanomembrana za sticanje molekularnog uvida u ključne ćelijske događaje koji se dešavaju u tubularnom 3D mikrookruženju in vivo.


Terapeutske ideje

Nalazi daju znanstvenicima nove mogućnosti za razumijevanje i proučavanje biologije metastaza, a mogli bi dovesti i do razvoja novih terapija koje bi djelovale jačajući prirodne prepreke metastazama. Studija identificira nekoliko mehanizama na koje bi takvi lijekovi mogli ciljati. Doktor Massagu & eacute posebno je zainteresiran za sposobnost nekih tumorskih stanica da zagrle krvne žile, jer sumnja da bi ovo ponašanje moglo biti bitno za opstanak metastatskih stanica raka, ne samo u mozgu, već i u drugim dijelovima tijela gdje raste metastatski tumor može doći.

& ldquoVećina pacijenata oboljelih od raka zapravo je u opasnosti da im se tumor proširi na više mjesta, & rdquo dr Massagu & oštre bilješke. Na primjer, rak dojke može metastazirati u kosti, pluća i jetru, kao i u mozak. & ldquoŠto možda gledamo, & rdquo dodaje, & ldquois je budući način za sprječavanje metastaza na mnogim organima istovremeno, & rdquo koristeći lijekove koji tjeraju tumorske stanice da puste krvne žile za koje se drže.


Naučnici otkrivaju kako ćelije raka izlaze iz krvnih sudova

Slike za preuzimanje na web stranici ureda MIT News dostupne su nekomercijalnim subjektima, štampi i široj javnosti pod licencom Creative Commons Pripisivanje, nekomercijalna bez derivata. Ne smijete mijenjati priložene slike, osim da ih izrežete na veličinu. Prilikom reprodukcije slika mora se koristiti kreditna linija, ako jedna nije navedena ispod, slike pripišite "MIT -u".

Prethodna slika Sledeća slika

Naučnici s MIT -a i Opće bolnice u Massachusettsu otkrili su kako se stanice raka hvataju za krvne žile i napadaju tkiva kako bi stvorile nove tumore - otkriće koje bi im moglo pomoći u razvoju lijekova koji inhibiraju ovaj proces i sprječavaju metastaziranje raka.

Stanice raka koje cirkuliraju u krvotoku mogu se zalijepiti za stijenke krvnih žila i izgraditi male "mostove" kroz koje ubrizgavaju genetski materijal koji transformira endotelne stanice koje oblažu krvne žile, čineći ih mnogo gostoljubivijima za dodatne stanice raka, prema novoj studiji.

Istraživači su također otkrili da bi mogli uvelike smanjiti metastaze kod miševa inhibiranjem stvaranja ovih nanomostova.

„Endotelne ćelije oblažu svaki krvni sud i prve su ćelije u kontaktu s bilo kojim elementom koji se prenosi krvlju. Oni služe kao ulaz i izlaz iz tumora i bili su u fokusu intenzivnog istraživanja u vaskularnoj biologiji i kanceru. Ovi nalazi spajaju ova dva polja kako bi dodali bolji uvid u kontrolu raka i metastaza”, kaže Elazer Edelman, profesor zdravstvenih nauka i tehnologije Thomas D. i Virginia W. Cabot, član MIT-ovog Instituta za medicinsko inženjerstvo i nauku i Koch Instituta za integrativna istraživanja raka i jedan od vođa istraživačkog tima.

Glavni autor rada, koji se pojavljuje u izdanju od 16. decembra Nature Communications, je Yamicia Connor, apsolventica na Harvard-MIT odjelu za zdravstvene nauke i tehnologiju (HST). Viši autor rada je Shiladitya Sengupta, docent na HST-u i na Harvard Medical School.

Izgradnja mostova

Metastaze su višestepeni proces koji omogućava raku da se proširi sa svog izvornog mjesta i formira nove tumore na drugim mjestima u tijelu. Određeni karcinomi imaju tendenciju da metastaziraju na određene lokacije, na primjer, tumori pluća imaju tendenciju širenja na mozak, a tumori dojke na jetru i kosti.

Da bi metastazirale, tumorske ćelije moraju prvo postati pokretne kako bi se mogle odvojiti od početnog tumora. Zatim prodiru u obližnje krvne žile kako bi mogli protjecati kroz tijelo, gdje postaju cirkulirajuće tumorske stanice (CTC). Ovi CTC tada moraju pronaći mjesto gdje se mogu zakačiti za zidove krvnih žila i prodrijeti u susjedno tkivo kako bi formirali novi tumor.

Krvni sudovi su obloženi endotelnim stanicama, koje su tipično otporne na uljeze.

"Normalne endotelne stanice ne bi trebale omogućiti stanici raka invaziju, ali ako se stanica raka može povezati s endotelnom stanicom i ubrizgati signale koji omogućuju da se ova endotelna stanica kontrolira i potpuno transformira, to olakšava metastaze", kaže Sengupta.

Istraživači su prvo uočili malene mostove između stanica raka i endotelnih stanica dok su koristili elektronsku mikroskopiju za proučavanje interakcija između tih tipova stanica. Nagađali su da ćelije raka možda šalju neku vrstu signala endotelnim stanicama.

“Kada smo vidjeli da ove strukture omogućavaju sveprisutan prijenos mnogo različitih materijala, mikroRNA su bile očito zanimljiva molekula jer su u stanju vrlo široko kontrolirati genom ćelije na načine koje mi zapravo ne razumijemo.” Connor kaže. "To je postao naš fokus."

MikroRNA, otkrivena početkom 1990-ih, pomaže ćeliji da fino podesi ekspresiju gena. Ovi lanci RNK, dugi oko 22 para baza, mogu interferirati sa glasničkom RNK, sprečavajući je da se prevede u proteine.

U ovom slučaju, otkrili su istraživači, ubrizgana mikroRNA čini endotelne stanice "ljepljivima". Odnosno, ćelije počinju da izražavaju proteine ​​na svojim površinama koji privlače druge ćelije da se pričvrste za njih. To omogućava dodatnim CTC -ima da se vežu za isto mjesto i prodru kroz žile u susjedno tkivo, tvoreći novi tumor.

"Skoro kao da ćelije raka sarađuju jedna s drugom kako bi olakšale migraciju", kaže Sengupta. “Treba vam samo možda 1 posto endotelnih ćelija da postanu ljepljive, a to je dovoljno dobro da olakša metastaze.”

Nemetastatske ćelije raka nisu proizvele ove invazivne nanomostove kada su uzgojene na endotelnim stanicama.

Erkki Ruoslahti, profesor ćelijske, molekularne i razvojne biologije na Kalifornijskom univerzitetu u Santa Barbari, kaže da je ovo otkriće važan napredak u razumijevanju metastaza tumora.

“Naročito mi je zanimljivo da se čini da je prijenos regulatornih makromolekula iz tumorskih stanica u endotelne stanice putem međustaničnih nanocijevi učinkovitiji (barem na relativno kratkim udaljenostima) od prijenosa posredovanog egzosomima, kojem se u posljednje vrijeme posvećuje velika pažnja,” kaže Ruoslahti, koji nije bio dio istraživačkog tima.

Zatvaranje metastaza

Nanomostovi su napravljeni od proteina aktina i tubulina, koji takođe formiraju citoskelet koji ćelijama daje njihovu strukturu. Istraživači su otkrili da bi mogli inhibirati stvaranje ovih nano-mostova, dugih oko 300 mikrona, davanjem niskih doza lijekova koji ometaju aktin.

Kada su istraživači dali ove lijekove miševima s tumorima koji normalno metastaziraju, tumori se nisu proširili.

Senguptina laboratorija sada pokušava detaljnije shvatiti mehanizam formiranja nanomostova, s pogledom na razvoj lijekova koji djeluju specifičnije da inhibiraju proces.

"Ako prvo možemo razumjeti kako se ove strukture formiraju, tada možemo pokušati osmisliti ciljane terapije koje će spriječiti njihovo stvaranje, što bi moglo biti obećavajuće novo područje za razvoj lijekova koji posebno ciljaju metastaze", kaže Connor.


Nema protoka krvi

Tim je dizajnirao mikroskop i testirao ga kod pacijenata sa melanomom koji su podvrgnuti operaciji uklanjanja tumora. Njihovo otkriće da polovica krvnih žila u ovim tumorima u bilo kojem trenutku nije pokazala protok krvi bilo je iznenađujuće, rekao je dr. Skitzki. "To se nikada ne bi očekivalo od dijapozitiva ili bilo čega sličnog", objasnio je.

Kako bi bili sigurni da ovaj rezultat nije artefakt samog kirurškog zahvata (npr. Trauma od operacije), istraživači su ispitali krvotok tumora kod tri pacijenta čija je koža bila toliko tanka da su se njihovi tumori mogli vidjeti direktno kroz kožu. Ponovo su otkrili da približno 50 posto krvnih žila nema protok krvi.

To je klinički važan nalaz, objasnio je dr. Skitzki, jer "bez obzira da li govorimo o kemoterapiji ili imunoterapiji, polovina ulaza u tumore je zatvorena, tako da terapije ne mogu doći do različitih dijelova tumora."

Općenito, mnogi tumorski krvni sudovi također su izgledali drugačije od tipičnih krvnih žila, izvijestili su autori. "Tumorske žile zabilježene su njihovom zavojitošću i zamršenom arhitekturom, koja je bila u potpunom kontrastu s normalnim linearnim žilama otkrivenim u okolnoj koži", napisali su.

Daljnje studije morat će odgovoriti na važna pitanja, poput toga mogu li loše funkcioniranje krvnih žila u tumorima postati funkcionalne ili zbog čega prestaju funkcionirati, rekao je dr. Skitzki. "Jer, ako možete otvoriti vaskulaturu, možete učiniti tumor pristupačnijim za liječenje."


Novo istraživanje raka otkriva kako ćelije izlaze iz krvnih sudova

Najnovije istraživanje raka objavljeno od strane MIT -a i Opće bolnice Massachusetts otkriva mehanizam pomoću kojeg se stanice raka vezuju za krvne žile i napadaju tkiva kako bi stvorile nove tumore. Ovo je revolucionarno otkriće i može pomoći naučnicima u razvoju lijekova koji usporavaju proces i sprječavaju metastaziranje raka.

Prema istraživanju, stanice raka šire se krvotokom. Oni mogu napraviti sićušne strukture nalik na mostove tako što se vežu za zidove krvnih sudova i nastavljaju da ubrizgavaju genetski materijal u endotelne ćelije, što menja obloge krvnih sudova. Ovo omogućava ćelijama da stvore ugodne uslove za razvoj dodatnih ćelija raka u telu. Istraživači također tvrde da su svojim novim otkrićima pronašli način da smanje metastaze ometanjem izgradnje nano-mostova.

Jedan od vođa tima studije i član Instituta za medicinsko inženjerstvo i nauku MIT-a, Elazer Edelman, objasnio je: „Endotelne ćelije oblažu svaku krvnu žilu i prve su ćelije u kontaktu s bilo kojim elementom koji se prenosi krvlju. Oni služe kao ulaz u i iz tumora i bili su u središtu intenzivnog istraživanja vaskularne biologije i biologije raka. Ovi nalazi spajaju ova dva polja kako bi dodali bolji uvid u kontrolu raka i metastaza. ”

Studija objašnjava izgradnju mosta polaganjem cijelog procesa. Metastaze su u osnovi višestepeni mehanizam koji pomaže stanicama raka da se transportiraju s izvornog mjesta njihove manifestacije i pomaže im da se razviju u tumor na novoj lokaciji. Određene stanice raka odabiru određena mjesta, poput stanica raka pluća koje se češće šire u mozak. Međutim, da bi došlo do metastaza, tumorske ćelije moraju postići pokretljivost da se odvoje od ćelije domaćina, nakon čega mogu ući u obližnje krvne žile za nesmetan transport u bilo koji dio tijela.

Tokom kretanja, ove ćelije postaju CTC (Circulating Tumor Cells). CTC -i tada pronalaze odgovarajuće tkivo za prodiranje, hvatanje i postajanje tumora. Međutim, žile su obložene endotelnim stanicama koje ih štite od bilo kakvih uljeza.

Shiladitya Sengupta, docent na HST -u i Harvardskoj medicinskoj školi, koja je i viši autor rada, objašnjava ovu činjenicu riječima: „Jednom kada smo vidjeli da te strukture omogućuju sveprisutan prijenos velikog broja različitih materijala, mikroRNK su bile očigledno zanimljiva molekula jer su u stanju da kontrolišu genom ćelije na načine koje mi zapravo ne razumemo. To je bio naš fokus. Gotovo je kao da stanice raka međusobno surađuju kako bi olakšale migraciju. Treba vam samo možda 1 posto endotelnih ćelija da postanu ljepljive, a to je dovoljno dobro da olakša metastaze.”

Naučnici su uspeli da uspostave kontra mehanizam, koji može pomoći u zaustavljanju metastaza. Citoskelet je napravljen od proteinskih akutina i tabulina, koji strukturi ćelije daje oblik. Istraživači su otkrili da će trebati davati male doze lijekova koji interferiraju s akutinom, kako bi spriječili stvaranje nanomostova (300 mikrona). Kada su miševima sa tumorima davani takvi lekovi, normalne ćelije koje metastaziraju prestale su da se razmnožavaju. Sengupta’s research team is now trying to develop a drug that will help inhibit the nanobridge formation process completely.


Method to derive blood vessel cells from skin cells suggests ways to slow aging

Salk study is the first to reveal ways cells from the human circulatory system change with age and age-related diseases

LA JOLLA—Salk scientists have used skin cells called fibroblasts from young and old patients to successfully create blood vessels cells that retain their molecular markers of age. The team’s approach, described in the journal eLife on September 8, 2020, revealed clues as to why blood vessels tend to become leaky and hardened with aging, and lets researchers identify new molecular targets to potentially slow aging in vascular cells.

“The vasculature is extremely important for aging but its impact has been underestimated because it has been difficult to study how these cells age,” says Martin Hetzer, the paper’s senior author and Salk’s vice president and chief science officer.

Skin fibroblasts were successfully reprogrammed into the smooth muscle cells (red) and endothelial cells (white) that surround blood vessels. The cells’ nuclei are shown in blue.

Click here for a high-resolution image.

Credit: Bersini, Schulte et al. CC by 4.0

Research into aging vasculature has been hampered by the fact that collecting blood vessel cells from patients is invasive, but when blood vessel cells are created from special stem cells called induced pluripotent stem cells, age-related molecular changes are wiped clean. So, most knowledge about how blood vessel cells age comes from observations of how the blood vessels themselves change over time: veins and arteries become less elastic, thickening and stiffening. These changes can contribute to blood pressure increases and a heightened risk of heart disease with age.

In 2015, Hetzer was part of the team led by Salk President Rusty Gage to show that fibroblasts could be directly reprogrammed into neurons, skipping the induced pluripotent stem cell stage that erased the cells’ aging signatures. The resulting brain cells retained their markers of age, letting researchers study how neurons change with age.

In the new work, Hetzer and his colleagues applied the same direct-conversion approach to create two types of vasculature cells: vascular endothelial cells, which make up the inner lining of blood vessels, and the smooth muscle cells that surround these endothelial cells.

“We are among the first to use this technique to study the aging of the vascular system,” says Roberta Schulte, the Hetzer lab coordinator and co-first author of the paper. “The idea of developing both of these cell types from fibroblasts was out there, but we tweaked the techniques to suit our needs.”

The researchers used skin cells collected from three young donors, aged 19 to 30 years old, three older donors, 62 to 87 years old, and 8 patients with Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS), a disorder of accelerated, premature aging often used to study aging.

The resulting induced vascular endothelial cells (iVECs) and induced smooth muscle cells (iSMCs) showed clear signatures of age. 21 genes were expressed at different levels in the iSMCs from old and young people, including genes related to the calcification of blood vessels. 9 genes were expressed differently according to age in the iVECs, including genes related to inflammation. In patients with HGPS, some genes reflected the same expression patterns usually seen in older people, while other patterns were unique. In particular, levels of BMP-4 protein, which is known to play a role in the calcification of blood vessel, were slightly higher in aged cells compared to younger cells, but more significantly higher in smooth muscle cells from progeria patients. This suggests that the protein is particularly important in accelerated aging.

From left: Martin Hetzer, Simone Bersini and Roberta Schulte.

Click here for a high-resolution image.

The results not only hinted at how and why blood vessels change with age, but confirmed that the direct-conversion method of creating vascular endothelial and smooth muscle cells from patient fibroblasts allowed the cells to retain any age-related changes.

“One of the biggest theoretical implications of this study is that we now know we can longitudinally study a single patient during aging or during the course of a treatment and study how their vasculature is changing and how we might be able to target that,” says Simone Bersini, a Salk postdoctoral fellow and co-first author of the paper.

To test the utility of the new observations, the researchers tested whether blocking BMP4—which had been present at higher levels in smooth muscle cells developed from people with HGPS—could help treat aging blood vessels. In smooth muscle cells from donors with vascular disease, antibodies blocking BMP4 lowered levels of vascular leakiness—one of the changes that occurs in vessels with aging.

The findings point toward new therapeutic targets for treating both progeria and the normal age-related changes that can occur in the human vascular system. They also illustrate that the direct conversion of fibroblasts to other mature cell types—previously successful in neurons and, now, in vascular cells—is likely useful for studying a wide range of aging processes in the body.

“By repeating what was done with neurons, we’ve demonstrated that this direct reprogramming is a powerful tool that can likely be applied to many cell types to study aging mechanisms in all sorts of other human tissues,” says Hetzer, holder of the Jesse and Caryl Philips Foundation Chair.

The team is planning future studies to probe the exact molecular mechanisms by which some of the genes they found to change with age control the changes seen in the vasculature.

Other researchers on the study were Ling Huang and Hannah Tsai of Salk. The work was supported by grants from the National Institutes of Health, the NOMIS Foundation and an AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment award made jointly through the American Heart Association and the Paul G. Allen Frontiers Group. Simone Bersini was supported by the Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research at the Salk Institute.


Pogledajte video: L-arginin - Djelovanje Na Ljudski Organizam (Februar 2023).